Olaparib是首批開發(fā)靶向DNA修復(fù)酶的藥物之一。本周，它將面臨來自美國食品和藥物管理局(FDA)顧問專家組的審查，在會議上FDA將做出決定是否批準該藥在今年的晚些時候用于治療卵巢癌的一種亞型。

　　藥物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司并非是唯一熱切等待判決結(jié)果的一方。一些認為olaparib仍然具有價值的科研人員，和少數(shù)正在開發(fā)相似藥物的公司同樣對此抱以高度關(guān)注。盡管令人失望的研究結(jié)果使得AstraZeneca公司在2012年終止了對olaparib的臨床測試，對一項已完成的大型實驗的數(shù)據(jù)進行重新分析的結(jié)果，再度激起了人們對于這類被稱作為PARP抑制劑的藥物的興趣。

　　麻省總醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生MichaelBirrer說：“兩年半年之前，這是一種‘死去’的藥物?，F(xiàn)在則是：‘這里有PARP抑制劑，那里有PARP抑制劑，到處都有PARP-PARP抑制劑。’”

　　千載難逢的機會

　　Olaparib是近半個世紀研究的產(chǎn)物，研究表明PARPs可幫助修復(fù)DNA損傷。如果得不到修復(fù)，DNA雙鏈斷裂會觸發(fā)細胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細胞，因為健康細胞擁有多條修復(fù)斷裂DNA的信號通路。但癌細胞有時候會發(fā)生一些突變，破壞其他類型的修復(fù)，使得它們尤其對PARP抑制敏感。因此，以這種機制發(fā)揮作用的藥物可在靶向癌細胞的同時，繞過健康細胞，避免了常規(guī)化療帶來的一些毒副作用。

　　一些小鼠和細胞研究表明，PARP抑制劑對于攜帶特異的BRCA1或BRCA2基因變異的患者最有效，BRCA1和BRCA2基因與某些侵襲性的乳腺癌和卵巢癌有關(guān)，它們編碼的蛋白質(zhì)參與了DNA修復(fù)。

　　然而AstraZeneca在看到一些證據(jù)表明，olaparib或許可以對抗更為廣泛的卵巢癌之后，決定將其臨床實驗的招募對象不只限于攜帶BRCA突變的患者。當實驗顯示沒有跡象表明olaparib可以延長生命之時，許多研究人員認為對抗BRCA變異癌癥的利益有可能被淹沒了。“它變成了如何開發(fā)藥物的一個典型反面范例，”Birrer說。

　　大約在同一時間，由Sanofi公司開發(fā)的一種聲稱是PAPR抑制劑的藥物iniparib也宣告臨床實驗失敗。盡管隨后研究人員證實iniparib并非真正的PARP抑制劑，在那個時候，人們對于這類藥物的興趣已經(jīng)減弱了。Mayo診所的卵巢癌研究人員ScottKaufmann說：“它污染了整個領(lǐng)域。”

　　AstraZeneca公司停止了它的PARP計劃，其他的一些大型制藥公司也賤價出售了它們的產(chǎn)品。之前許下的、關(guān)于針對卵巢癌的一種毒性較小的治療方法的承諾似乎就此消失了。Birrer說：“我們只是嘆了口氣，而患者們卻在尖叫。”

　　而在英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的腫瘤學(xué)家JonathanLedermann對實驗數(shù)據(jù)進行重新分析時情況發(fā)生了改變，這次他們將焦點放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。研究結(jié)果表明，盡管olaparib不能延長攜帶這些突變的患者的生存期，它卻能減慢癌癥的生長?，F(xiàn)在擁有新領(lǐng)導(dǎo)團隊的AstraZeneca公司，重啟了它的研究，宣布將對該藥展開兩項晚期臨床實驗。

　　這兩項實驗仍在招募患者，因此FDA顧問主要是依據(jù)Ledermann的重分析結(jié)果來評估olaparib。Ledermann將未獲得生存利益歸因于實驗設(shè)計中的幾個因素：許多的患者仍然活著;安慰劑組的許多人要求進入治療組，使得他們脫離了實驗去尋找能讓他們得到PARP抑制劑的途經(jīng)，使得數(shù)據(jù)難于進行分析。而FDA通常要求一種藥物要能夠改善生存才會批準其上市，因此許多人都很有興趣，想看看這一機構(gòu)將如何評估這些解釋。

　　隨著olaparib重歸研究行列，研究人員將通過尋找最有可能受益的患者或是將其與其他研究組合，來繼續(xù)設(shè)法尋找改進PARP抑制劑的途徑。美國的ClovisOncology公司現(xiàn)正在開發(fā)一種方法來鑒別癌癥顯示錯誤DNA修復(fù)跡象的患者，即便他們不具有BRCA1和BRCA2突變(延伸閱讀：Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發(fā))。如果這些患者對它正在開發(fā)的抑制劑rucaparib有反應(yīng)，將有可能擴大從這類藥物中受益的人數(shù)。

　　加拿大魁北克拉瓦爾大學(xué)的生物化學(xué)家從事PARPs研究已有40余年。他認為：“不僅是2年前前景慘淡，人們對于這一領(lǐng)域的興趣從來都不是很高。我認為我們還只是看到了開始。”

（實習(xí)編輯：郭盈君）