拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。在體外試驗(yàn)中，對(duì)Her-2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用明顯。在Her-2過表達(dá)的進(jìn)展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，拉帕替尼（lapatinib）也具有較高的有效率，且與赫賽?。ㄇ字閱慰梗o交叉耐藥。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)為小分子，與赫賽?。ㄇ字閱慰梗┎煌?，能夠透過血腦屏障，對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。

　　乳腺癌晚期新藥Tykerb,是葛蘭素史克公司研制的。臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)于那些已對(duì)羅氏的赫賽汀(Herceptin)產(chǎn)生耐藥性的HER2型乳癌患者,這種新藥有很好的臨床效果。

　　該藥由葛蘭素史克公司研制，是一種新型的靶向抗癌藥物。所謂靶向治療藥物，是指將某些受體、基因或關(guān)鍵蛋白作為靶點(diǎn)，進(jìn)而有的放矢地殺滅相關(guān)腫瘤細(xì)胞的藥物。

　　Spector報(bào)告了拉帕替尼（lapatinib）單藥（1500mg/d）在難治性炎性乳腺癌（曾用過蒽環(huán)類藥物或復(fù)發(fā)）中的Ⅱ期臨床結(jié)果。病人分為兩組A組（ErbB-2過表達(dá)）和B組（ErbB-1表達(dá)，ErbB-2不表達(dá)）。A組使用拉帕替尼（lapatinib）的部分緩解率達(dá)62%，B組僅為8.3%。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)皮膚和胃腸道反應(yīng)。這表明，拉帕替尼（lapatinib）療效與HER-2過表達(dá)有密切關(guān)系。

　　EGF105084原研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用拉帕替尼治療的患者中位PFS為9.3周，16周時(shí)的PFS率為21.4%。擴(kuò)展研究結(jié)果顯示,接受聯(lián)合治療后完全緩解(CR)患者比例為0，部分緩解(PR)患者比例為20%(10例)，疾病穩(wěn)定(SD)患者比例為39%(20例)，疾病進(jìn)展(PD)患者比例為29%(15例)，12%的患者進(jìn)展情況不詳。所有患者中49例接受聯(lián)合治療后CNS腫瘤體積縮小，其中20%(10例)患者的腫瘤體積縮小≥50%(絕對(duì)中位體積縮小7.1cm3)，37%(18例)患者的腫瘤縮小≥20%(絕對(duì)中位體積縮小4.8cm3)。聯(lián)合治療患者的中位PFS為15.8周。腫瘤體積縮小≥20%的患者中位PFS為20周，其他所有患者的PFS為8.21周(HR:0.34，95%CI:0.17～0.68，P=0.0013)。

　　該藥和另外一種乳腺癌治療藥物希羅達(dá)一起使用，可以有效控制晚期的轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。兩種藥物聯(lián)合用藥療法適用于那些之前服用過其他藥物但治療無效后乳腺癌轉(zhuǎn)移的患者。

　　Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長(zhǎng)因子可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，Lapatinib不同于其他酪氨酸激酶抑制劑，它能夠同時(shí)作用于Her-1和Her-2兩個(gè)靶點(diǎn)，這種作用方式所產(chǎn)生的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的生物學(xué)效應(yīng)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于僅抑制其中一個(gè)靶點(diǎn)。Lapatinib在體外實(shí)驗(yàn)中顯示了對(duì)多種人類腫瘤細(xì)胞有活性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)與三苯氧胺聯(lián)合能夠抑制三苯氧胺抵抗的ErbB-2過度表達(dá)乳腺癌的生長(zhǎng)。而后在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)確立該藥物的劑量范圍為每日口服500～1600mg，毒副反應(yīng)可耐受，主要表現(xiàn)為腹瀉（42%）、皮疹（31%），沒有觀察到IV度毒性，III度毒性發(fā)生率僅6%，主要為腹瀉和皮疹，并證實(shí)了對(duì)乳腺癌、頭頸部癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體腫瘤有效，尤其在對(duì)曲妥珠單抗抵抗的局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示了較好療效（LackeyKE.2006；PanditeL，BurrisHA，JonesS，etal.2004；AronaA，ScholarEM.205；NelsonMH，DolderCR.2006）。在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)Her-2過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用明顯。

　　Geyer（GeyerA.2006）報(bào)道了一項(xiàng)總例數(shù)為321人的Her-2高表達(dá)且對(duì)曲妥珠單抗抗拒的轉(zhuǎn)移性乳腺癌分別以卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合lapatinib治療的隨機(jī)開放國(guó)際性Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其中160例給予lapatinib1250mg，每日一次口服，聯(lián)合卡培他濱每日2000mg/m2口服，第1到第14天，每3周重復(fù)；另161人卡培他濱每日2500mg/m2口服，第1到第14天，每3周重復(fù)。結(jié)果顯示單用卡培他濱組的中位進(jìn)展時(shí)間為19.7周，而聯(lián)合組為36.9周，兩組結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值為0.00016，聯(lián)合組幾乎將至進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)1倍。

　　Lin（LinNU.2006）等報(bào)道了EGF105084擴(kuò)展研究最新結(jié)果，EGF105084原研究入組標(biāo)準(zhǔn)為，Her-2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、目標(biāo)腦轉(zhuǎn)移病變直徑≥10mm、顱部放療后腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展、之前接受過曲妥珠單抗治療、ECOG評(píng)分0～2。擴(kuò)展研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為放射影像學(xué)證實(shí)拉帕替尼單藥治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展。擴(kuò)展研究終點(diǎn)包括腦轉(zhuǎn)移對(duì)聯(lián)合治療的反應(yīng)率、第一次進(jìn)展的位置、無進(jìn)展生存(PFS)、耐受性和腦病變體積縮小≥20%的患者比例。

　　拉帕替尼是一種激酶抑制劑，它的獨(dú)特之處在于可以通過多種途徑發(fā)揮作用，乳腺癌癌細(xì)胞不能接收到生長(zhǎng)所需的信號(hào)。

　　EGF105084擴(kuò)展研究納入原研究(242例患者接受拉帕替尼單藥治療，750mgbid)中符合上述標(biāo)準(zhǔn)的51例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者。進(jìn)入擴(kuò)展研究后患者從單用拉帕替尼治療轉(zhuǎn)為繼續(xù)接受拉帕替尼(1250mg/d)與卡培他濱(每日2000mg/m2，治療14天，21天為1個(gè)療程)聯(lián)合治療。

　　Perez（PerezEA，ByrneJA，HammondIW，etal.2006）對(duì)2812例使用lapatinib的患者心功能分析結(jié)果作了報(bào)道，提示有1.3%的患者被檢出有LVEF的下降，此現(xiàn)象多發(fā)生在用藥9周內(nèi)（68%），持續(xù)的平均時(shí)間為5周，僅0.1%的患者表現(xiàn)出心功能不全的癥狀且能被常規(guī)的心功能不全治療手段所逆轉(zhuǎn)，而且92％的患者有既往使用蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗、放療的病史，所以應(yīng)進(jìn)一步研究lapatinib的心臟毒性。

　　從上述兩項(xiàng)研究結(jié)果中可以看出：Lapatinib能透過血腦屏障，與曲妥珠單抗無交叉耐藥；與卡培他濱聯(lián)用，可縮小Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移瘤體積，其單藥有治療腦轉(zhuǎn)移瘤的活性，并與其治療全身疾病的活性相當(dāng)；對(duì)Her-2的直接靶向治療與化療聯(lián)合具有協(xié)同作用等。

（實(shí)習(xí)編輯：周小芳）