數(shù)學(xué)模型提示，對(duì)于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療未達(dá)pCR的患者，KATHERINE研究改變了他們的流行病學(xué)特征

張劍教授：2018年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)報(bào)道的KATHERINE研究對(duì)臨床實(shí)踐確實(shí)有很大的影響。在這項(xiàng)研究中，相比對(duì)照組單純使用曲妥珠單抗完成后續(xù)輔助治療而言，新輔助治療未達(dá)到pCR或有殘留病灶的患者給予共計(jì)14周期T-DM1的強(qiáng)化，可降低50%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，3年iDFS提高了11.3%（88.3%vs77%）。

正因如此，T-DM1在歐美已經(jīng)改變了目前的臨床實(shí)踐，因?yàn)槠淝袑?shí)降低了T-DM1對(duì)HER2陽(yáng)性在新輔助治療中未達(dá)到pCR的患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

193P這張壁報(bào)展示了一項(xiàng)對(duì)歐盟五國(guó)的癌癥登記數(shù)據(jù)進(jìn)行建模的研究，以此預(yù)估在新輔助治療后non-pCR患者中使用T-DM1對(duì)晚期乳腺癌發(fā)病率的影響。研究通過對(duì)未來(lái)10年（2020—2029年）發(fā)生HER2陽(yáng)性乳腺癌的患者例數(shù)、HER2陽(yáng)性乳腺癌經(jīng)過治療后復(fù)發(fā)比例、新輔助治療后多少患者仍處于疾病殘留狀態(tài)等進(jìn)行分析。

最后此研究預(yù)測(cè)，在歐盟五國(guó)，未來(lái)10年間（2020—2029年）通過使用T-DM1輔助強(qiáng)化治療，累計(jì)可減少10139例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的后續(xù)復(fù)發(fā)，約占所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的27%；而在2029年當(dāng)年，減少1,732例HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，相對(duì)于曲妥珠單抗，轉(zhuǎn)移性乳腺癌病例相對(duì)減少46%。

這項(xiàng)臨床研究主要從流行病學(xué)的角度，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)建模的方法，闡述了在獲批相關(guān)臨床適應(yīng)證之后，T-DM1對(duì)未來(lái)整體公共衛(wèi)生的影響，尤其是對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的輔助強(qiáng)化治療、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。

該研究結(jié)果顯示T-DM1，未來(lái)十年在歐盟5國(guó)累計(jì)可以降低1/4~1/3的患者復(fù)發(fā)，預(yù)計(jì)到2029年當(dāng)年，甚至可降低歐盟五國(guó)近一半的乳腺癌患者的復(fù)發(fā)。所以，這項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)有很大的幫助。在適應(yīng)證范圍內(nèi)使用T-DM1，對(duì)歐盟五國(guó)會(huì)有較大影響，不排除未來(lái)對(duì)國(guó)內(nèi)有一定的影響。

與此同時(shí)，這個(gè)模型還是流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)模型，因?yàn)槟Ｐ涂梢灶A(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低的程度，同樣也可以在臨床試驗(yàn)之外預(yù)測(cè)真實(shí)世界的療效，所以臨床醫(yī)生也會(huì)在臨床決策時(shí)更傾向于選擇國(guó)外已經(jīng)獲批適應(yīng)證的藥物，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

193P的研究

新輔助治療對(duì)藥物敏感性篩選的價(jià)值值得關(guān)注

張劍教授：臨床醫(yī)生在進(jìn)行臨床決策時(shí)，需要從患者角度出發(fā)，結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果，為患者謀求最大的獲益。對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，每位患者術(shù)前均應(yīng)進(jìn)行完整的評(píng)估。新輔助治療，不僅能夠達(dá)到降期、保乳、保腋窩的目的，還能夠獲得藥敏結(jié)果。KATHERINE研究讓臨床新輔助治療non-pCR的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者能夠通過強(qiáng)化治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前包括St.Gallen共識(shí)、國(guó)內(nèi)CSCO指南和將要公布的CBCS最新指南等均推薦符合指征的HER2陽(yáng)性乳腺癌進(jìn)行新輔助治療，如CSCO建議包括淋巴結(jié)陰性但腫塊>2cm的HER2陽(yáng)性乳腺癌亦可考慮新輔助。

2019年ESMO年會(huì)，多項(xiàng)報(bào)告、壁報(bào)均提及新輔助治療獲得藥物敏感性信息的篩選功能。當(dāng)然，新輔助治療方案需要標(biāo)準(zhǔn)化。在條件許可范圍之內(nèi)，對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療的雙靶方案或者是標(biāo)準(zhǔn)化療方案新輔助治療，才能篩選出真正不能達(dá)到pCR的患者，而非使用非標(biāo)準(zhǔn)方案導(dǎo)致患者不能達(dá)到pCR，這類患者即使經(jīng)過T-DM1強(qiáng)化治療，預(yù)后也差于標(biāo)準(zhǔn)治療后強(qiáng)化治療。

因此，臨床首先應(yīng)確定患者是否需要新輔助治療；其次，需要選擇標(biāo)準(zhǔn)的新輔助治療方案；最后，新輔助治療后，通過多項(xiàng)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)后續(xù)輔助治療方案進(jìn)行合理選擇。

拒絕“亡羊補(bǔ)牢”，早用早獲益

張劍教授：目前腫瘤提倡“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，臨床應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者選擇更為適宜的方案，并推薦患者盡早使用，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療后達(dá)到pCR的患者比non-pCR的患者遠(yuǎn)期生存更好。因此臨床應(yīng)盡可能讓患者在早期治療中選擇最佳最強(qiáng)的系統(tǒng)治療。例如新輔助治療選擇曲帕雙靶，能夠較曲妥珠單抗單靶方案的pCR率提高一倍。此外，一旦患者進(jìn)入晚期，其醫(yī)療費(fèi)用、疾病復(fù)發(fā)的心理負(fù)擔(dān)、陪護(hù)家屬的誤工等多項(xiàng)損失是難以估計(jì)的。

因此，在早期治療中，需要識(shí)別哪些患者會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，然后精準(zhǔn)選擇（新）輔助治療的方案。希望未來(lái)能有更好的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型深入探索，給臨床更多實(shí)踐依據(jù)。