在Nature上Osswald等人揭示了腦膠質瘤的腫瘤細胞之間形成微管結構而構成一個網(wǎng)絡化的整體，因此對放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。他們發(fā)現(xiàn)GAP-43基因負責腦膠質瘤網(wǎng)絡的生長，為戰(zhàn)勝這個頑固的腫瘤提供了有效靶標。

幾乎沒有什么比原發(fā)性腦腫瘤這樣的診斷結果帶來的痛苦更巨大。這些腫瘤，通常被稱為腦膠質瘤，是來源于不成熟的干細胞或星形膠質細胞，支持和保護腦內的神經(jīng)網(wǎng)絡。腦膠質瘤增殖失控，破壞周圍腦組織引起可見的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。它們造成美國每年1,4000人的死亡，幾乎是致命的。這是因為它們對放射治療有抵抗作用而且能滲透健康的腦組織。在12月3日的Nature上Osswald等人揭示了它們?yōu)槭裁从羞@樣的破壞能力。

腦膠質瘤是讓神經(jīng)外科大夫頭痛的問題。因為在能診斷出來前癌細胞就侵犯了周圍腦組織，這樣就無法手術切除這些腫瘤。腦膠質瘤通過胞外空間，通常沿著血管或神經(jīng)束轉移入大腦。而其它癌癥都通過血液或淋巴系統(tǒng)轉移。如果治療成功的話侵犯正常組織的腫瘤細胞必須被殺死，所以患者通常要經(jīng)過壓抑的放療和化療。

很多腦膠質瘤，包括大多數(shù)惡性種類對放療和化療都有抵抗作用。但一小部分叫少枝膠質細胞瘤的種類，它們在1p和19p范圍的染色體區(qū)域有缺失，這種亞型對放療有很好的作用，也有很好的預后。Osswald和他的同事著手研究是什么導致了這種放療敏感差異。

研究作者將一些標記了的腦癌患者來源的不同腦膠質瘤細胞轉移到小鼠的腦中去。利用活體顯微鏡，通過移植到實驗動物頭部的窗口，在一年之后他們看到腫瘤生長和侵犯小鼠腦組織。沒有染色體缺失的腦膠質瘤細胞形成如圖示的又長又細、收縮的結構進入周圍正常的腦組織。研究者將這些結構稱為腫瘤微管。

這些微管富含肌動蛋白和肌球蛋白，這種結構被認為促進神經(jīng)生長錐（發(fā)育中的神經(jīng)元企圖尋找其它細胞建立連接時生成的結構）的形成。一些微管延生侵犯健康腦組織，另一些接觸的腫瘤細胞建立相鄰細胞的胞質橋。這些網(wǎng)絡將這些細胞有效地連接成一個有機整體。這些連接每個腫瘤細胞的微管間充滿細胞質的孔的結構叫做間隙連接，由Cx43蛋白的六聚體組成。

腫瘤細胞形成一個有機體有什么好處呢？Osswald等發(fā)現(xiàn)這樣的細胞結構對放療有高度的抗性。在未連接的細胞里，放射線引起胞內鈣離子水平的降低而引起細胞死亡。但在細胞多聚體中，鈣水平保持穩(wěn)定，而且當連接細胞的細胞核被射線破壞了的話，相鄰細胞可以通過微管遞送一個新的細胞核，來替代已經(jīng)死亡的鄰居。相連接的細胞可以為認為是形成了一個相鄰觀察組，通過共享有害暴露更新已死的成員而生存下來。

這樣的結果顯示那些對放療敏感的膠質瘤可能不是相鄰保護的一部分。Osswald等分析了少枝膠質細胞瘤的病理活檢樣本，發(fā)現(xiàn)少于1%的樣本包含微管，Cx43蛋白幾乎不表達。他們也發(fā)現(xiàn)轉移到小鼠身上的，在1p和19p范圍的染色體區(qū)域缺失的少枝膠質細胞瘤來源的細胞也缺乏微管和Cx43蛋白。

因為微管是膠質細胞瘤的核心，研究作者下一步搜索了調控微管生成的基因。在獨特性通路分析之后，他們鑒定Gap-43為候選。GAP-43蛋白幫助神經(jīng)元細胞移動和在生長中生成神經(jīng)錐結構。它在侵犯的腫瘤微管中表達，在1p和19p范圍的染色體區(qū)域缺失的腫瘤中不存在。在少枝膠質細胞瘤中人工表達GAP-43蛋白會產(chǎn)生微管連接的，放療抗性的腫瘤轉移。這樣看起來GAP-43是調節(jié)微管生長的。

這項詳細的研究提高了我們對腦腫瘤如何生長的認識。很明顯Cx43形成的間隙連接是腦膠質細胞瘤侵犯相鄰組織的關鍵。這個蛋白原來被認為是腫瘤抑制因子，阻止包括腦膠質細胞瘤的腫瘤細胞分化。但Osswald等人的研究發(fā)現(xiàn)Cx43的存在提高了腫瘤生長效率。這種差異是因為后一種情況是由于細胞個體是作為聚合體生長的。

盡管研究人員的推斷是由于聚合體共享鈣離子濃度而對放療有抗性。但實際上可能很多機制起了作用。間隙連接允許很多細胞間的大分子，包括ATP、氨基酸、甚至microRNA的傳送。值得考慮的一個分子是抗氧化劑谷胱甘肽，可以通過間隙連接直接保護細胞防止放射線損傷。

作為治療前景，Cx43是一個很有挑戰(zhàn)性的藥靶。它在所有膠質細胞的細胞代謝，信號傳導和廢物處理中都是必須的，也保證心臟有節(jié)律地收縮。目前阻滯Cx43表達的藥物已用于治療人類慢性皮膚潰瘍，也可以在小鼠腦膠質瘤治療中提高治療化療藥物temozolamide的效果。Osswald等發(fā)現(xiàn)Gap-43基因負責腦膠質瘤網(wǎng)絡的生長，可能為戰(zhàn)勝這個頑固的腫瘤提供了有效靶標。但是以它為靶標研制準確有效地治療腦膠質瘤的藥物，而且擁有低副作用，人們還有很多工作要做。