為什么一些細(xì)胞擁有癌癥相關(guān)的突變卻并沒有真正癌變一直是一個(gè)謎。1月29日，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員首次在活體動(dòng)物中看到癌癥從單個(gè)細(xì)胞發(fā)展的過程，且發(fā)現(xiàn)了從癌癥傾向細(xì)胞變成惡性腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵步驟。

論文的第一作者CharlesKaufman說：“我們的研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)致癌基因激活或者腫瘤抑制基因失活后，癌癥開始發(fā)生；這其中涉及到的一個(gè)關(guān)鍵變化是，一個(gè)單細(xì)胞回到了干細(xì)胞狀態(tài)。”這一研究成果為癌癥治療提供了一組新的靶點(diǎn)，甚至能夠幫助復(fù)興上世紀(jì)50年代提出的“fieldcancerization”理論。

線索基因——crestin

在這一研究中，Kaufman和同事們利用通訊作者LeonardI.Zon實(shí)驗(yàn)室中的斑馬魚作為模型追蹤黑色素瘤隨著時(shí)間推移的發(fā)展。所有這些魚都攜帶人類癌癥突變BRAFV600E，同時(shí)也缺失了腫瘤抑制基因p53。然而，它們大部分卻沒有罹患癌癥。為什么呢？

基于先前的研究，該研究小組對(duì)斑馬魚進(jìn)行了改造，使其在當(dāng)一個(gè)叫crestin的特定基因開啟時(shí)，單個(gè)細(xì)胞會(huì)發(fā)出綠色熒光。Crestin的作用就像“燈塔”一樣，指示著干細(xì)胞遺傳程序特征性的激活。這一程序通常在胚胎發(fā)育后就關(guān)閉了。但是有時(shí)，不知為何，這一程序中的crestin和其它基因會(huì)在某些細(xì)胞中再開啟。

奇妙的觀察過程

事實(shí)上，找到這些癌癥起源細(xì)胞是一項(xiàng)冗長乏味的工作。戴上護(hù)目鏡，使用帶熒光過濾的顯微鏡，Kaufman觀察這些游動(dòng)的斑馬魚，并用他的iPhone拍攝視頻。觀察50條魚可能需要2-3小時(shí)。在其中30條魚中，Kaufman看到了一小群發(fā)綠光的細(xì)胞，大小跟Sharpie記號(hào)筆的頭差不多。最終確認(rèn)的是，這30條發(fā)綠光的魚都發(fā)展成了黑色素瘤。幸運(yùn)的是，在其中的2條魚中，Kaufman看到了單個(gè)發(fā)綠光的細(xì)胞，并觀察了它分裂以及最終變成一個(gè)腫瘤團(tuán)塊的過程。

仔細(xì)觀察這些早期癌癥細(xì)胞，Zon和Kaufman發(fā)現(xiàn)，crestin和其它激活基因與在斑馬魚仍是胚胎時(shí)啟動(dòng)的那些基因是相同的；具體來說，都是在神經(jīng)嵴中會(huì)形成黑色素細(xì)胞的干細(xì)胞中啟動(dòng)。需要解釋的是，神經(jīng)嵴是胚胎發(fā)育中的一種過渡性結(jié)構(gòu)。Zon說：“最酷的是，這組基因在人類黑色素瘤中也啟動(dòng)了。斑馬魚中觀察到的結(jié)果表明細(xì)胞的命運(yùn)改變了，回歸到了神經(jīng)嵴的狀態(tài)。”

痣的新檢測方法

Kaufman估計(jì)，在1個(gè)痣中，只有千萬分之一或億萬分之一的細(xì)胞最終會(huì)變成黑色素瘤。Kaufman說：“因此我們能夠高效的繁殖很多魚，因此能夠觀察到這些罕見的事件。重要的是，這一罕見現(xiàn)象在人類和斑馬魚中非常相似；表明斑馬魚中黑色素瘤形成的潛在機(jī)制可能與人類相同。”斑馬魚非常適合做這樣的研究。

Zon和Kaufman相信，他們的研究將產(chǎn)生對(duì)可疑痣的一種新遺傳檢測，即測試是否有細(xì)胞表現(xiàn)得像神經(jīng)嵴中的細(xì)胞一樣，這可能意味著“干細(xì)胞程序”又打開了。此外，他們正在研究打開這一遺傳程序（super-enhancers）的調(diào)控元件。這些在斑馬魚和人類黑色素瘤中具有相似表觀遺傳功能的DNA元素可能成為阻止痣癌變藥物的潛在靶點(diǎn)。

癌癥形成的關(guān)鍵：單個(gè)細(xì)胞回到胚胎狀態(tài)

Zon和Kaufman也相信，他們的研究與大多的癌癥相關(guān)，不僅是黑色素瘤。回到前面提到的fieldcancerization概念，他們認(rèn)為，當(dāng)致癌基因被激活和腫瘤抑制基因沉默或喪失時(shí)，正常組織進(jìn)入開始“準(zhǔn)備癌變”的狀態(tài)，只有當(dāng)組織中的一個(gè)細(xì)胞回歸到更原始的胚胎狀態(tài)，并開始分裂后才會(huì)發(fā)展成癌癥。