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這款乳腺癌新藥有可能治療更多類型癌癥

摘要:研究人員看到的囊泡是細胞自體吞噬過程的一部分,細胞自體吞噬是一種分解和再利用不必要的細胞組分的自然機制。由于這種囊泡是一種膜蛋白,科學家們就將注意力轉(zhuǎn)向了Ras基因。

許多科學家都認為,阻斷致癌基因Ras的功能是癌癥治療的“終極目標”,因為Ras基因突變可以驅(qū)動許多不同類型的癌癥生長。在人體中發(fā)現(xiàn)的三個Ras基因——H-Ras、K-Ras和N-Ras——是最早發(fā)現(xiàn)的與癌癥發(fā)展有關的基因。弗吉尼亞聯(lián)邦大學Massey癌癥中心研究員PaulDent博士領導的一項新研究表明,最近獲批的乳腺癌治療藥neratinib可通過一個令人意想不到的過程阻斷Ras基因和其他多個致癌基因的功能。

這項研究近日發(fā)表在了雜志Oncotarget上,它的目標是確定neratinib(與其他藥物聯(lián)用或單獨使用)是否可用于殺死對阿法替尼產(chǎn)生耐藥的非小細胞肺癌(NSCLC)細胞。阿法替尼和neratinib均是被設計用來抑制EGFR(表皮生長因子受體)和HER2(人表皮生長因子受體-2)激酶,這兩種激酶可調(diào)節(jié)癌細胞生長與化療耐藥,即。阿法替尼與neratinib類似,不過neratinib可不可逆地附著到EGFR和HER2上。這種附著可永久性地阻斷EGFR和HER2受體的功能,導致細胞靶向分解EGFR和HER2。Dent博士的團隊證明neratinib能夠殺死阿法替尼耐藥的NSCLC細胞。同時他們還取得了多個令人興奮的其他發(fā)現(xiàn)。

“在顯微鏡下觀察這些細胞時,我們可以看到細胞外膜附近形成的大囊泡是neratinib而非阿法替尼引起的。在這些囊泡中,我們看到EGFR和HER2受體正在被分解,同時我們還可以看到陰性對照受體c-MET”,Dent博士說,“我們認為如果neratinib能夠分解c-MET,即使它并沒有依附于后者,那么neratinib可能也能夠分解其他膜蛋白”。

研究人員看到的囊泡是細胞自體吞噬過程的一部分,細胞自體吞噬是一種分解和再利用不必要的細胞組分的自然機制。由于這種囊泡是一種膜蛋白,科學家們就將注意力轉(zhuǎn)向了Ras基因。因為有證據(jù)表明,常見的癲癇藥物丙戊酸會對細胞自體吞噬調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響,他們決定測試丙戊酸與neratinib是否具有協(xié)同作用,進一步阻斷Ras基因的作用。

除了對阿法替尼耐藥NSCLC細胞研究外,研究人員還測試了neratinib和丙戊酸聯(lián)用對來自分別含K-Ras和N-Ras基因突變的人胰腺癌和卵巢癌的細胞系的療效。“我們發(fā)現(xiàn),neratinib引發(fā)細胞質(zhì)膜發(fā)生了‘地震’現(xiàn)象,其中不僅ERBB族受體,比如EGEF和HER2受體被分解,而且細胞質(zhì)膜中的其他相關受體也一起被分解了”,Dent博士說。“我們計劃開展額外的實驗來更好地理解這一過程,但是上述研究結(jié)果就是K-Ras和N-Ras基因突變表達量迅速下降”。

Dent博士在《癌癥生物學與治療》上還有一篇待發(fā)表的關于一項隨訪研究的文章,它詳細列出了Dent博士試驗的額外發(fā)現(xiàn)。Dent博士致力于更好地理解neratinib致Ras基因抑制的生物學機制,并希望他的實驗室發(fā)現(xiàn)可在臨床試驗中得到驗證,測試neratinib與丙戊酸聯(lián)用對阿法替尼耐藥NSCLC患者的療效。

此外,這項研究還發(fā)現(xiàn)了neratinib的一些其他令人興奮的臨床潛在價值??茖W家測試了neratinib對乳腺癌動物模型的療效,并發(fā)現(xiàn)它增強了先前既定藥物聯(lián)合治療的效果,包括培美曲塞與索拉非尼,目前Massey癌癥中心正在開展一項2期臨床試驗,研究培美曲塞與索拉非尼聯(lián)用對三陰性乳腺癌的療效。Dent博士正與Massey癌癥中心的臨床研究員合作,提出要開展一項研究neratinib、索拉非尼和培美曲塞聯(lián)用對所有晚期實體瘤患者的療效的臨床試驗。

“我們對neratinib治療多種癌癥補充現(xiàn)有療法的潛力非常興奮”,Dent博士說。“我們正在創(chuàng)建臨床試驗概念,希望能獲得資金來測試這些概念。由于neratinib以及丙戊酸均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準,所以我們希望一旦資金到位,我們就能較快地將我們的理論發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床實踐”。

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