許多科學(xué)家都認(rèn)為，阻斷致癌基因Ras的功能是癌癥治療的“終極目標(biāo)”，因?yàn)镽as基因突變可以驅(qū)動(dòng)許多不同類型的癌癥生長(zhǎng)。在人體中發(fā)現(xiàn)的三個(gè)Ras基因——H-Ras、K-Ras和N-Ras——是最早發(fā)現(xiàn)的與癌癥發(fā)展有關(guān)的基因。弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Massey癌癥中心研究員PaulDent博士領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，最近獲批的乳腺癌治療藥neratinib可通過(guò)一個(gè)令人意想不到的過(guò)程阻斷Ras基因和其他多個(gè)致癌基因的功能。

這項(xiàng)研究近日發(fā)表在了雜志Oncotarget上，它的目標(biāo)是確定neratinib（與其他藥物聯(lián)用或單獨(dú)使用）是否可用于殺死對(duì)阿法替尼產(chǎn)生耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞。阿法替尼和neratinib均是被設(shè)計(jì)用來(lái)抑制EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)和HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體-2）激酶，這兩種激酶可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞生長(zhǎng)與化療耐藥，即。阿法替尼與neratinib類似，不過(guò)neratinib可不可逆地附著到EGFR和HER2上。這種附著可永久性地阻斷EGFR和HER2受體的功能，導(dǎo)致細(xì)胞靶向分解EGFR和HER2。Dent博士的團(tuán)隊(duì)證明neratinib能夠殺死阿法替尼耐藥的NSCLC細(xì)胞。同時(shí)他們還取得了多個(gè)令人興奮的其他發(fā)現(xiàn)。

“在顯微鏡下觀察這些細(xì)胞時(shí)，我們可以看到細(xì)胞外膜附近形成的大囊泡是neratinib而非阿法替尼引起的。在這些囊泡中，我們看到EGFR和HER2受體正在被分解，同時(shí)我們還可以看到陰性對(duì)照受體c-MET”，Dent博士說(shuō)，“我們認(rèn)為如果neratinib能夠分解c-MET，即使它并沒有依附于后者，那么neratinib可能也能夠分解其他膜蛋白”。

研究人員看到的囊泡是細(xì)胞自體吞噬過(guò)程的一部分，細(xì)胞自體吞噬是一種分解和再利用不必要的細(xì)胞組分的自然機(jī)制。由于這種囊泡是一種膜蛋白，科學(xué)家們就將注意力轉(zhuǎn)向了Ras基因。因?yàn)橛凶C據(jù)表明，常見的癲癇藥物丙戊酸會(huì)對(duì)細(xì)胞自體吞噬調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，他們決定測(cè)試丙戊酸與neratinib是否具有協(xié)同作用，進(jìn)一步阻斷Ras基因的作用。

除了對(duì)阿法替尼耐藥NSCLC細(xì)胞研究外，研究人員還測(cè)試了neratinib和丙戊酸聯(lián)用對(duì)來(lái)自分別含K-Ras和N-Ras基因突變的人胰腺癌和卵巢癌的細(xì)胞系的療效。“我們發(fā)現(xiàn)，neratinib引發(fā)細(xì)胞質(zhì)膜發(fā)生了‘地震’現(xiàn)象，其中不僅ERBB族受體，比如EGEF和HER2受體被分解，而且細(xì)胞質(zhì)膜中的其他相關(guān)受體也一起被分解了”，Dent博士說(shuō)。“我們計(jì)劃開展額外的實(shí)驗(yàn)來(lái)更好地理解這一過(guò)程，但是上述研究結(jié)果就是K-Ras和N-Ras基因突變表達(dá)量迅速下降”。

Dent博士在《癌癥生物學(xué)與治療》上還有一篇待發(fā)表的關(guān)于一項(xiàng)隨訪研究的文章，它詳細(xì)列出了Dent博士試驗(yàn)的額外發(fā)現(xiàn)。Dent博士致力于更好地理解neratinib致Ras基因抑制的生物學(xué)機(jī)制，并希望他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)可在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，測(cè)試neratinib與丙戊酸聯(lián)用對(duì)阿法替尼耐藥NSCLC患者的療效。

此外，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了neratinib的一些其他令人興奮的臨床潛在價(jià)值?？茖W(xué)家測(cè)試了neratinib對(duì)乳腺癌動(dòng)物模型的療效，并發(fā)現(xiàn)它增強(qiáng)了先前既定藥物聯(lián)合治療的效果，包括培美曲塞與索拉非尼，目前Massey癌癥中心正在開展一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，研究培美曲塞與索拉非尼聯(lián)用對(duì)三陰性乳腺癌的療效。Dent博士正與Massey癌癥中心的臨床研究員合作，提出要開展一項(xiàng)研究neratinib、索拉非尼和培美曲塞聯(lián)用對(duì)所有晚期實(shí)體瘤患者的療效的臨床試驗(yàn)。

“我們對(duì)neratinib治療多種癌癥補(bǔ)充現(xiàn)有療法的潛力非常興奮”，Dent博士說(shuō)。“我們正在創(chuàng)建臨床試驗(yàn)概念，希望能獲得資金來(lái)測(cè)試這些概念。由于neratinib以及丙戊酸均已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，所以我們希望一旦資金到位，我們就能較快地將我們的理論發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床實(shí)踐”。