臨床上有兩種方便、可行且價(jià)格便宜的最普通的藥物，即COX-2抑制劑和β-受體阻滯劑。然而，令人意想不到的是，這兩種再簡(jiǎn)單不過(guò)的藥物在圍手術(shù)期聯(lián)合使用竟然為早期乳腺癌患者帶來(lái)意外的效果：減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。以色列特拉維夫大學(xué)的ShamgarBen-Eliyahu博士于今年8月在《ClinicalCancerResearch》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，對(duì)此進(jìn)行了闡述。同時(shí)，8月15日，美國(guó)著名醫(yī)學(xué)網(wǎng)站Medscape醫(yī)學(xué)新聞網(wǎng)對(duì)這項(xiàng)研究發(fā)表了評(píng)論。

臨床前研究已經(jīng)表明，圍手術(shù)期環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑與β-受體阻滯劑聯(lián)合給藥，可抑制一些腫瘤和早期乳腺癌的疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)移相關(guān)的循環(huán)生物標(biāo)志物。然而，臨床學(xué)家希望，該雙藥聯(lián)合在臨床上可減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

今年8月，一項(xiàng)發(fā)表在《ClinicalCancerResearch》上由以色列特拉維夫大學(xué)ShamgarBen-Eliyahu博士進(jìn)行的研究，開(kāi)啟了這方面的探索性先河。據(jù)Ben-Eliyahu博士介紹，此前該治療方案是基于經(jīng)驗(yàn)性的結(jié)果。

“因此，我們術(shù)前5天開(kāi)始依托度酸和普萘洛爾聯(lián)合給藥，并再持續(xù)6天。我們發(fā)現(xiàn)，雙藥聯(lián)合治療可降低惡性組織的轉(zhuǎn)移。”Ben-Eliyahu博士補(bǔ)充道，“我們所期待的是，當(dāng)我們具有足夠大的樣本量時(shí)，我們希望看到更多的患者可以完全不發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)生存。”

重要的試驗(yàn)

澳大利亞維多利亞PeterMacCallum癌癥中心的臨床和研究麻醉師JonathanHiller博士評(píng)論此項(xiàng)研究認(rèn)為，該研究是一項(xiàng)重要的試驗(yàn)。由于圍手術(shù)期會(huì)發(fā)生強(qiáng)烈的應(yīng)激和炎癥應(yīng)答，可抑制免疫，并直接影響惡性組織及其微環(huán)境，從而使惡性組織更易轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展。更重要的是，該研究將動(dòng)物中的經(jīng)驗(yàn)性結(jié)果轉(zhuǎn)化為乳腺癌患者可以衡量的獲益。

Hiller博士在郵件回復(fù)Medscape時(shí)表示：“在該試驗(yàn)中，研究者聯(lián)用了兩種常見(jiàn)且安全的藥物，并獲得了兩個(gè)重要的結(jié)局，即降低乳腺癌轉(zhuǎn)移的幾率和減少手術(shù)中出現(xiàn)的炎癥和免疫抑制應(yīng)激應(yīng)答。因此，該試驗(yàn)有助于進(jìn)一步研究手術(shù)時(shí)發(fā)生的炎癥和免疫變化的影響，及其對(duì)殘留或休眠癌細(xì)胞的影響。且該試驗(yàn)表明，術(shù)前一周給藥會(huì)為癌癥患者帶來(lái)很好的獲益。”

研究細(xì)節(jié)

這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照生物標(biāo)志物試驗(yàn)納入了38例Ⅰ期~Ⅲ期乳腺癌患者。患者在原發(fā)性腫瘤切除前的5天，開(kāi)始接受雙藥聯(lián)合或安慰劑連續(xù)治療11天。

依托度酸的給藥方案為，術(shù)前5天一直到研究結(jié)束，都是400mg每天兩次；緩釋普萘洛爾為術(shù)前5天，20mg每天兩次，手術(shù)當(dāng)天的早上和晚上各80mg，術(shù)后第一天的早上80mg。此后5天，普萘洛爾的給藥劑量減為20mg每天兩次。

研究人員從多個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集血液樣本，并檢測(cè)血液樣本和原發(fā)性腫瘤，評(píng)估一系列可以預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物。由于手術(shù)中可能發(fā)生生理和心理應(yīng)激，因此研究顯示，安慰劑組表現(xiàn)出了某些細(xì)胞因子的升高：術(shù)前5天，白細(xì)胞介素（IL）-6的血清水平增加了24%，C反應(yīng)蛋白（CRP）增加了41.5%。

研究者表示，“此現(xiàn)象在雙藥聯(lián)合組發(fā)生了顯著的逆轉(zhuǎn)：IL-6降低了11.3%（P=0.0009），CRP降低了10%（P=0.034）。”術(shù)后第一天的早上，兩組患者的IL-6和CRP都較術(shù)前水平急劇增加。但是，與安慰劑組相比，雙藥聯(lián)合組患者的IL-6水平仍然發(fā)生了顯著性降低（P=0.011），而CRP的改變最小。

之所以檢測(cè)IL-6和CRP，研究者認(rèn)為，是因?yàn)樵S多實(shí)體腫瘤（包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌）中，二者都與腫瘤進(jìn)展和較差預(yù)后相關(guān)。

另外，研究者同時(shí)也觀察到，雙藥方案可逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而該轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞逃出原發(fā)性腫瘤并轉(zhuǎn)移到其他器官的過(guò)程。

除了生物標(biāo)志物的證據(jù)外，該圍手術(shù)期雙藥策略也在原發(fā)性腫瘤的基因表達(dá)中表現(xiàn)出有利的影響：循環(huán)免疫參數(shù)（包括自然殺傷細(xì)胞活化標(biāo)志物水平的增加）和單核細(xì)胞涌入減少。研究者指出，無(wú)論是動(dòng)物模型還是人類臨床研究，所有這些都可降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

此外，包含大致相同數(shù)量結(jié)直腸癌患者的相關(guān)研究顯示，當(dāng)患者接受相同的圍手術(shù)期雙藥方案時(shí)，Ben-Eliyahu博士及其團(tuán)隊(duì)也觀察到了非常相似的血液和腫瘤生物標(biāo)志物的改變。

研究者總結(jié)道，“綜上可以證實(shí)，圍手術(shù)期β-受體阻滯劑和COX-2抑制劑聯(lián)合，可通過(guò)多個(gè)細(xì)胞和分子通路抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥和轉(zhuǎn)移過(guò)程。該雙藥聯(lián)合方案表現(xiàn)出的良好的有效性和安全性特征，為將來(lái)的臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。

點(diǎn)評(píng)

移除原發(fā)性腫瘤及其潛在的免疫抑制和促轉(zhuǎn)移作用，為消除或控制任何殘留的微小殘留病提供了機(jī)會(huì)。然而，圍手術(shù)期和切除原發(fā)性腫瘤的階段也會(huì)觸發(fā)各種可潛在加速疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的生理過(guò)程。因此，圍手術(shù)期在確定癌癥長(zhǎng)期結(jié)局中起到關(guān)鍵作用。

真實(shí)世界中，β-受體阻滯劑和COX-2抑制劑這兩種藥的價(jià)格并不昂貴，在無(wú)禁忌癥的患者中是臨床可行并且較易實(shí)現(xiàn)的。另外，此聯(lián)合用藥方案在多種癌癥類型中也表現(xiàn)出了獲益。正因如此，圍手術(shù)期給予β-受體阻滯劑和COX-2抑制劑會(huì)為癌癥長(zhǎng)期結(jié)局的改善提供一種新的治療方法。