腫瘤發(fā)生和發(fā)展受癌基因驅(qū)動(dòng)。在眾多癌基因中，RAS基因家族在人類腫瘤中突變概率最高，被視為癌基因領(lǐng)域中的'珠穆朗瑪峰'。RAS突變腫瘤占人類所有惡性腫瘤的三分之一，其中KRAS作為RAS基因家族中的主要亞型，促發(fā)人類多種致死性腫瘤，如肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。然而，由于KRAS信號(hào)通路調(diào)控的復(fù)雜性以及KRAS突變腫瘤對(duì)臨床藥物的抵抗性，使得目前臨床上仍無治療KRAS突變腫瘤的有效藥物和方法。

針對(duì)95%的發(fā)生KRAS突變的胰腺癌和高達(dá)30%的發(fā)生KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌，當(dāng)前尚無有效的治療方法。一直以來，科研工作者都致力于找到藥物能抑制KRAS本身或KRAS信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。

1.CancerDiscov：重大突破！Galectin-3抑制劑有望治療對(duì)KRAS上癮的癌癥

殺傷性T細(xì)胞包圍著癌細(xì)胞，圖片來自NIH。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道大約一半的起源自KRAS突變的肺癌和胰腺癌在疾病進(jìn)展期間對(duì)這個(gè)基因上癮。通過理解導(dǎo)致這些癌癥繼續(xù)依賴于KRAS才能存活的機(jī)制，他們能夠鑒定出一種能夠靶向它的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月11日在線發(fā)表在CancerDiscovery期刊上，論文標(biāo)題為“Galectin-3,adruggablevulnerabilityforKRAS-addictedcancers”。

針對(duì)95%的發(fā)生KRAS突變的胰腺癌和高達(dá)30%的發(fā)生KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌，當(dāng)前尚無有效的治療方法。這些研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白Galectin-3結(jié)合到細(xì)胞表面受體整合素avb3上，會(huì)增強(qiáng)KRAS突變體帶來的優(yōu)勢(shì)，從而產(chǎn)生一種獨(dú)特的弱點(diǎn)，讓現(xiàn)有的藥物去靶向。

Cheresh團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種被稱作GCS-100的Galectin-3抑制劑在體外能夠殺死對(duì)KRAS上癮的癌細(xì)胞，并且在模式小鼠體內(nèi)能夠阻止對(duì)KRAS上癮的腫瘤進(jìn)展。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)腫瘤表達(dá)整合素αvb3時(shí)，它才對(duì)這種藥物作出反應(yīng)。

2.Nature：重大突破！利用靶向KRAS突變基因的外泌體治療胰腺癌

外泌體（exosome）是所有細(xì)胞釋放出的病毒大小的顆粒。它們天然地存在于血液中。根據(jù)來自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項(xiàng)新的研究，對(duì)外泌體進(jìn)行基因操縱可能提供一種新的胰腺癌治療方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年6月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“ExosomesfacilitatetherapeutictargetingofoncogenicKRASinpancreaticcancer”。論文通信作者為德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)系研究員RaghuKalluri博士。

在這項(xiàng)新的研究中，經(jīng)過基因修飾的外泌體（被稱作iExosome）能夠運(yùn)送特異性地靶向KRAS突變基因的小RNA分子，從而導(dǎo)致胰腺癌模式小鼠病情緩解，增加它們的總存活率。這些研究人員采用了一種被稱作RNA干擾（RNAi）的靶向方法：利用這些天然的納米顆粒（即外泌體）運(yùn)送小干擾RNA（siRNA）或短發(fā)夾RNA（shRNA）分子來靶向胰腺癌細(xì)胞中的KRAS突變基因，從而影響多種胰腺癌模型的腫瘤負(fù)荷和存活。他們證實(shí)外泌體能夠作為一種高效的RNAi載體發(fā)揮作用，這是因?yàn)檫@些納米大小的囊泡（即外泌體）輕松地在體內(nèi)遷移和進(jìn)入靶細(xì)胞（包括癌細(xì)胞）中。

作為一種分子通斷開關(guān)的KRAS發(fā)生突變時(shí)會(huì)處于“開啟”狀態(tài)。在80%～95%的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）當(dāng)中，這個(gè)基因發(fā)生突變，這也是這種癌癥中最為常見的突變。這些研究人員證實(shí)iExosome能夠運(yùn)送特異性地靶向KRAS的siRNA和shRNA分子，并且比他們的合成對(duì)應(yīng)物脂質(zhì)體（liposome）更加高效。脂質(zhì)體不具有外泌體表現(xiàn)出的天然復(fù)雜性和優(yōu)勢(shì)。

德州大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥生物學(xué)助理教授ValerieLeBleu博士說，“我們的研究提示著與脂質(zhì)體相比，外泌體表現(xiàn)出運(yùn)送siRNA分子和抑制侵襲性胰腺瘤生長(zhǎng)的優(yōu)異能力。我們也證實(shí)外泌體表面上的CD47存在允許它們躲避來自循環(huán)單核細(xì)胞的吞噬作用。”

這些研究人員也證實(shí)一種被稱作巨胞飲（macropinocytosis）的細(xì)胞過程促進(jìn)發(fā)生KRAS基因突變的癌細(xì)胞攝取外泌體。巨胞飲參與細(xì)胞清除營(yíng)養(yǎng)物和囊泡。

Kamerkar說，“與之前的發(fā)現(xiàn)相一致的，由于增加的巨胞飲過程，達(dá)到胰腺的外泌體數(shù)量增加可能為外泌體進(jìn)入KRAS相關(guān)的癌細(xì)胞提供進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)。盡管胰腺瘤存在致密的基質(zhì)，我們的結(jié)果也支持癌細(xì)胞高效地?cái)z取iExosome。還需開展進(jìn)一步的研究以便更好地理解通過巨胞飲進(jìn)入細(xì)胞中的外泌體是否具有其他的可能增強(qiáng)它們的抗腫瘤能力的特征。”

3.NatCommun：新研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)治療KRAS突變腫瘤的潛在靶點(diǎn)

西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一個(gè)重要基因FOSL1會(huì)參與肺癌和胰腺癌的發(fā)育。這項(xiàng)工作還有美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)和丹麥等國(guó)家的研究人員參與，最近發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊NatueCommunications上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用一種生物信息學(xué)方法分析了不同癌癥類型的病人樣本，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)受KRAS癌基因調(diào)控的基因。他們從這8個(gè)基因中選擇了FOSL1進(jìn)行重點(diǎn)研究，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)在肺癌和胰腺癌病人中，該基因發(fā)生突變的病人其生存情況最差，最重要的是抑制FOSL1可以導(dǎo)致肺部和胰腺腫瘤的尺寸大大減小。因此這些結(jié)果表明該基因有望成為新的治療靶點(diǎn)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)FOSL1會(huì)影響另外一個(gè)基因AUKRA，之前認(rèn)為該基因的調(diào)控不依賴KRAS癌基因。他們還在研究中檢測(cè)了聯(lián)合使用AURKA靶向藥物和MEK靶向藥物的作用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種組合可以有效清除腫瘤細(xì)胞。“事實(shí)上這種聯(lián)合策略可以促進(jìn)KRAS突變腫瘤的萎縮，這兩種藥物目前都已經(jīng)應(yīng)用于臨床，對(duì)于病人來說這是一個(gè)非常好的消息，意味著他們或許可以在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)用上這種新的治療策略。”文章作者Dr.Vicent這樣表示。

4.Cell：揭示KRAS突變促進(jìn)癌細(xì)胞抵抗治療機(jī)制

根據(jù)一項(xiàng)新的研究，促進(jìn)一種致命性癌細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)的信號(hào)同樣也觸發(fā)讓它很難殺死的應(yīng)對(duì)機(jī)制。當(dāng)遭受應(yīng)激時(shí)，這種癌細(xì)胞將它的遺傳信息包裹在應(yīng)激顆粒中，從而降低化療效果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月15日那期Cell期刊上，論文標(biāo)題為“MutantKRASEnhancesTumorCellFitnessbyUpregulatingStressGranules”。

在來自美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心和托馬斯杰斐遜大學(xué)的兩名研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，這項(xiàng)研究以基因KRAS為中心，當(dāng)這個(gè)基因發(fā)生變化或突變時(shí)，它會(huì)觸發(fā)90%的胰腺癌、很多肺癌和結(jié)直腸癌中的異常生長(zhǎng)。研究人員說，作為過度活躍的KRAS的第二個(gè)后果，攜帶這種突變的細(xì)胞形成更多的應(yīng)激顆粒。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)當(dāng)遭受化療或奧沙利鉑---一種破壞癌細(xì)胞DNA的化療藥物---治療時(shí)，攜帶KRAS突變的細(xì)胞制造的應(yīng)激顆粒數(shù)量比不攜帶這種突變的細(xì)胞多6倍。他們也能夠捕獲從人胰腺瘤切除的癌細(xì)胞中的應(yīng)激顆粒的首批圖片，并且對(duì)這些應(yīng)激顆粒進(jìn)行計(jì)數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著增加。

這項(xiàng)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在遭受應(yīng)激下，攜帶KRAS突變的癌細(xì)胞通過更多地產(chǎn)生一種被稱作15-脫氧-Δ12,14-前列腺素J2（15-deoxy-delta12,14prostaglandinJ2,15-d-PGJ2）的激素樣分子而增加應(yīng)激顆粒的形成。重要地，15-d-PGJ2水平增加會(huì)觸發(fā)更多的應(yīng)激顆粒形成，而且不僅是在發(fā)生KRAS突變的細(xì)胞中，而且也是在未發(fā)生這種突變的周圍細(xì)胞中（增加13倍），隨后這些細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑產(chǎn)生更強(qiáng)的抵抗性。這是因?yàn)?5-d-PGJ2是細(xì)胞分泌出的一種信號(hào)分子。

5.CellRep：科學(xué)家找到靶向KRAS途徑治療肺癌的新靶點(diǎn)

美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員最近發(fā)現(xiàn)了一條通過靶向KRAS基因治療肺癌的新途徑。KRAS基因是人類癌癥中最常見的突變基因之一，也是很難成功進(jìn)行靶向治療的一個(gè)基因。

在該研究中研究人員對(duì)肺癌中的KRAS進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)ACSL3介導(dǎo)的KRAS活性對(duì)于肺癌細(xì)胞存活至關(guān)重要，抑制ACSL3就會(huì)引起肺癌細(xì)胞死亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)ACSL3的酶活性是突變的KRAS基因促進(jìn)肺癌形成所需要的一個(gè)重要條件，進(jìn)一步研究表明ACSL3的催化底物——脂肪酸在肺癌中扮演重要角色。

6.Nature子刊：邦耀生物團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)有效治療KRAS突變腫瘤的新策略

2016年5月19日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、邦耀生物首席科學(xué)家、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任劉明耀教授及團(tuán)隊(duì)成員逄秀鳳副研究員的課題組在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature子刊《自然通訊》（NatureCommunications，IF=11.329）上發(fā)表了題為'SuppressionofKRas-mutantcancerthroughthecombinedinhibitionofKRASwithPLK1andROCK'的文章，該研究成果揭示了KRAS突變腫瘤的分子特性以及有效治療KRAS突變腫瘤的臨床新策略。

針對(duì)KRAS突變腫瘤的危害性和臨床治療迫切性，近年劉明耀教授的研究團(tuán)隊(duì)和邦耀生物實(shí)驗(yàn)室共同建立了基于小分子化合物的'協(xié)同致死化學(xué)篩選'體系，開展規(guī)模性小分子化合物、臨床藥物及藥物組合篩選。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合臨床PLK1激酶抑制劑和ROCK激酶抑制劑可特異性激活KRAS突變細(xì)胞中p21的抑癌功能，促發(fā)有絲分裂壓力，從而有效并特異性地抑制KRAS突變細(xì)胞生長(zhǎng)。本研究系統(tǒng)證實(shí)了KRAS突變腫瘤對(duì)有絲分裂壓力的敏感性，首次揭示了KRAS基因與CDKN1A基因（編碼p21蛋白）二者之間的依賴性關(guān)系，研究成果為KRAS突變腫瘤的治療提供了新的靶向及有效的臨床治療策略。

7.CellRep：KRAS可以被“沉默”

最近在CellReports上發(fā)表的一篇文章，作者SunitaShankar等人認(rèn)為KRAS可能還存在其它我們未知的促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的功能。通過對(duì)KRAS和其它蛋白的相互作用的研究，以及探索其具體功能研究，將幫助我們找到新的藥物靶點(diǎn)，作為癌癥藥物治療上的新突破口。

科研人員首先通過免疫共沉淀技術(shù)和質(zhì)譜分析方法，篩選了細(xì)胞內(nèi)與RAS相互作用的蛋白。其中，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常有趣的蛋白，叫Argonaute2（AGO2）。這個(gè)蛋白在RNA介導(dǎo)的基因沉默中起著重要的作用。

然后，他們發(fā)現(xiàn)RAS和AGO2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上共定位（相互作用）。AGO2通過其N端結(jié)構(gòu)域與RAS相互結(jié)合，并且它們之間的結(jié)合會(huì)影響各自的生物學(xué)功能活性。另外，他們還發(fā)現(xiàn)KRAS的Y65氨基酸對(duì)KRAS和AGO2的相互作用非常重要。接著，科研人員發(fā)現(xiàn)AGO2對(duì)突變KRAS依賴的癌細(xì)胞增殖是必要的。值得注意的是，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)了AGO2似乎促進(jìn)了KRAS對(duì)細(xì)胞促癌轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，突變KRAS和AGO2相互作用會(huì)讓突變KRAS的細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的促癌效果。

8.NatRevCancer：給KRAS-G12C一個(gè)'剎車'

在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，KRAS是首批被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一，但幾十年來研究人員試圖找到能靶向它的藥物。因?yàn)檫@個(gè)酶在結(jié)構(gòu)上缺乏讓小分子或藥物結(jié)合的靶點(diǎn)，一直以來在尋找專一靶向?qū)@個(gè)小GTP酶的藥物沒有任何突破。所以KRAS被廣泛認(rèn)為是一個(gè)不能成藥的蛋白。而最近關(guān)于靶向KRAS-G12C的抑制劑研究就有兩篇文章分別在CancerDiscovery和Science上發(fā)表。其中前兩篇文章通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并證明了一種只特異性針對(duì)KRAS-G12C突變體功能的抑制劑（ARS-853）。

CancerDiscovery文章設(shè)計(jì)出一個(gè)新型強(qiáng)效抑制劑ARS-853，特異靶向KRAS-G12C的結(jié)合口袋與交換口袋，從而抑制住KRAS-G12C的生物活性，抑制住其促腫瘤的能力。通過質(zhì)譜分析手段檢測(cè)了KRAS-G12C的生物活性，接下來通過高分辨率晶體結(jié)構(gòu)分析了ARS-853與KRAS-G12C的結(jié)合能力。

接下來，這篇CancerDiscovery和Science文章都發(fā)現(xiàn)在多個(gè)KRAS-G12C表達(dá)的肺癌細(xì)胞內(nèi)，使用ARS-853能顯著降低GTP結(jié)合的KRAS水平，還降低了KRAS的磷酸化水平以及抑制KRAS與下游信號(hào)分子的相互作用。這兩項(xiàng)研究都證明了ARS-853誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，CancerDiscovery還報(bào)道了2D和3D培養(yǎng)下抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，這兩篇文章都發(fā)現(xiàn)ARS-853能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并通過外源表達(dá)KRAS-G12C能恢復(fù)細(xì)胞生長(zhǎng)于與增殖，進(jìn)一步證明了ARS-853對(duì)KRAS-G12C的特異性。

9.EMBOMolMed：KRAS基因突變點(diǎn)亮或可篩查子宮內(nèi)膜異位癥

耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員第一次描述了影響數(shù)百萬被慢性骨盆痛和不育癥所標(biāo)志的婦女的子宮內(nèi)膜異位癥遺傳基礎(chǔ)。研究人員的這個(gè)新基因突變發(fā)現(xiàn)為新篩查方法提供了希望。

發(fā)表在2月3日版的在線刊EMBOMolecularMedicine的研究探討了位于KRAS基因上的遺傳性突變，該突變導(dǎo)致異常子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和子宮內(nèi)膜風(fēng)險(xiǎn)。在子宮內(nèi)膜異位癥中，子宮組織生長(zhǎng)在機(jī)體其他部分，如腹腔、卵巢、陰道和子宮頸。這種情況通常是遺傳性的，在5-15%的育齡婦女中發(fā)現(xiàn)，影響著全世界多于7000萬婦女。

在通訊作者HughS.Taylor博士、產(chǎn)科婦科和生殖科學(xué)系的生殖內(nèi)分泌學(xué)與不育癥分部的教授與主管的領(lǐng)導(dǎo)下，作者們研究了132名子宮內(nèi)膜異位癥患者，評(píng)估了他們?cè)谪?fù)責(zé)調(diào)控的KRAS基因區(qū)域內(nèi)的新鑒定突變。以前，這種突變與增加的肺癌及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)，這是此研究的合著者、放射治療學(xué)副教授JoanneWeidhaas博士所報(bào)道的。

我們發(fā)現(xiàn)，這項(xiàng)研究中31%的子宮內(nèi)膜異位癥患者攜帶這個(gè)突變，相當(dāng)于總?cè)丝诘?.8%'，Taylor說，'這種突變的存在也與較高的KRAS蛋白水平和這些細(xì)胞增加的擴(kuò)散能力相關(guān)。它也可解釋子宮內(nèi)膜異位癥婦女的卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)性。'

10.JCI：Kras基因與胰腺癌生長(zhǎng)有關(guān)

在幾乎所有胰腺癌中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)突變蛋白不但在癌癥的形成中而且在癌癥持續(xù)的生長(zhǎng)中發(fā)揮著重要的作用，根據(jù)密歇根大學(xué)綜合癌癥中心研究人員的一項(xiàng)新研究。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的療法治療這種致命性疾病提供了可能的靶標(biāo)。

研究人員已經(jīng)知道，Kras基因中的突變導(dǎo)致了胰腺癌的形成。這些突變?cè)诔Ｒ姷陌┣安∽冎幸步?jīng)?？吹?，意味著它在胰腺癌中發(fā)揮了早期作用。

這項(xiàng)新研究，發(fā)表于2月份的JournalofClinicalInvestigation上。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中突變的Kras也能保持腫瘤的生長(zhǎng)及幫助癌前腫瘤轉(zhuǎn)變成浸潤(rùn)性腫瘤。當(dāng)研究人員關(guān)閉Kras后，腫瘤消失了并且沒有復(fù)發(fā)的跡象。

研究人員能夠在設(shè)計(jì)的小鼠模型中操縱Kras基因，在癌癥發(fā)展的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)Kras進(jìn)行研究。在癌前病變中，關(guān)閉Kras消除了小鼠中的腫瘤，胰腺組織恢復(fù)正常，沒有復(fù)發(fā)的跡象。在浸潤(rùn)性癌中，失活Kras殺死了癌細(xì)胞，但在胰腺中留下了類似纖維的疤痕，腫瘤沒有復(fù)發(fā)。

11.Cell：重大突破！首次鑒定出抑制RAS癌基因的小分子

RAS基因在30%以上的人類癌癥中發(fā)生突變，而且代表著藥物開發(fā)者最為廣受歡迎的癌癥靶標(biāo)之一。然而，由于RAS突變蛋白缺乏藥物結(jié)合的口袋，這一目標(biāo)一直難以實(shí)現(xiàn)。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、斯克利普癌癥斯研究所、阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院和紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的研究人員鑒定出一種靶向這種重要的癌基因的新機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年4月21日那期Cell期刊上。論文通信作者是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授E.PremkumarReddy博士。

在這項(xiàng)研究中，研究人員鑒定出首個(gè)小分子能夠同時(shí)抑制RAS癌基因激活的不同信號(hào)通路。這個(gè)被稱作rigosertib或ON01910.Na的小分子作為一種蛋白-蛋白相互作用抑制劑發(fā)揮作用，阻止RAS與將正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞的信號(hào)蛋白（包括RAF和PI3K等）相結(jié)合。研究人員開展結(jié)構(gòu)學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了rigosertib的這個(gè)作用機(jī)制，并且證實(shí)這種靶向作用機(jī)制有潛力用于治療幾種由RAS癌基因驅(qū)動(dòng)的癌癥。

Reddy博士說，“這一發(fā)現(xiàn)是癌癥領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。rigosertib的作用機(jī)制代表著一種攻擊無藥可靶向的RAS癌基因的新策略。我們當(dāng)前的重點(diǎn)是使用來自我們利用rigosertib開展的研究中提供的信息，設(shè)計(jì)下一代小分子RAS靶向療法，而且激動(dòng)人心的是，我們最近鑒定出我們認(rèn)為可改善rigosertib性質(zhì)的幾種化合物。”