腫瘤臨床減少葡萄糖輸注必要性及對策

2017-12-08 來源：腫瘤代謝營養(yǎng)治療標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：運(yùn)用葡萄糖擬似物和葡萄糖－細(xì)胞毒復(fù)合物葡萄糖擬似物2-脫氧葡萄糖

　　約20%惡性腫瘤患者伴高血糖。減除或縮小腫瘤負(fù)荷后，部分患者高血糖可得到緩解甚至恢復(fù)正常。荷瘤機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)與胰島素抵抗關(guān)系密切，通常與腫瘤異位產(chǎn)生胰島素的拮抗激素，機(jī)體/腫瘤組織產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子影響胰島素抵抗產(chǎn)生有關(guān)。長期高血糖狀態(tài)致線粒體呼吸膜受損，糖酵解加強(qiáng)，為腫瘤細(xì)胞的增殖提供營養(yǎng)基。惡性腫瘤組織合成代謝所需能量(ATP)，幾乎全部來自糖酵解，腫瘤細(xì)胞活躍攝取葡萄糖,行有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))，這種不經(jīng)濟(jì)能量供給方式是腫瘤細(xì)胞所必需。腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（Glut）表達(dá)水平明顯高于正常細(xì)胞。有氧糖酵解方式可代謝更多葡萄糖，為核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。糖酵解產(chǎn)生的乳酸排出到胞外，使腫瘤細(xì)胞局部保持酸性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞對周圍組織侵襲。糖酵解路徑產(chǎn)生ATP速度比氧化磷酸化快，更滿足腫瘤細(xì)胞快速分裂生長需求。

　　腫瘤細(xì)胞內(nèi)低氧環(huán)境促缺氧誘導(dǎo)因子HIF表達(dá)，核內(nèi)激活表達(dá)糖酵解相關(guān)酶及與氧化磷酸化相關(guān)蛋白質(zhì)的一大批基因，促糖酵解產(chǎn)能，并抑制氧化磷酸化途徑；糖酵解關(guān)鍵酶或載體活性或數(shù)量改變還與基因異常改變相關(guān)；腫瘤細(xì)胞線粒體功能缺陷造成線粒體氧化磷酸化功能的損害；腫瘤細(xì)胞有氧條件下也將葡萄糖轉(zhuǎn)化來的丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸。

　　控制葡萄糖供給，降低環(huán)境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細(xì)胞具有選擇性毒性作用。低葡萄糖濃度培養(yǎng)條件，致癌基因激活或腫瘤抑制功能丟失，有氧糖酵解增加的變異細(xì)胞遭受快速細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，通過給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果。

　　1增加脂肪熱量攝入

　　生理?xiàng)l件下糖/脂肪比例，非蛋白質(zhì)熱卡分配為葡萄糖/脂肪=70%/30%；荷瘤狀態(tài)下為減少葡萄糖攝入量，推薦高脂肪低碳水化合物配方，二者比例1:1，即非蛋白質(zhì)熱卡的葡萄糖來源僅占50%，甚至脂肪供能更多。

　　2.果糖部分替代葡萄糖熱量來源

　　果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，體內(nèi)代謝不依賴胰島素，與葡萄糖能量利用率相當(dāng)。主要在肝臟代謝，經(jīng)果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，轉(zhuǎn)化成葡萄糖→肝糖元→血糖→肌糖元→血乳酸→肝糖元。這一循環(huán)有助于機(jī)體維系血糖水平，有助于機(jī)體肝糖元和肌糖元再合成。果糖代謝強(qiáng)度取決于果糖濃度，不受胰島素影響。果糖輸注不會引起低血糖?？崭寡菍?shí)指血中還原總糖，其中主要是葡萄糖，也含果糖，血中果糖濃度升高對葡萄糖濃度有一定抑制作用。果糖與葡萄糖相比代謝快、供能迅速、更易被機(jī)體吸收利用。進(jìn)入血液的果糖迅速轉(zhuǎn)化為肝糖元，有效降低血糖波動。果糖有明顯地促脂肪合成作用，主要代謝器官還是肝臟。

　　由于果糖不僅是肝糖原的底物，還是葡萄糖的底物；靜脈輸注致血尿酸升高，加重因有氧酵解荷瘤機(jī)體乳酸過多的異常狀態(tài)，以及化療腫瘤溶解綜合征嚴(yán)重程度；存在果糖不耐受者；可能引起腎臟疾病發(fā)生發(fā)展等原因，無法完全替代葡萄糖為患者供能。對于存在高血糖、胰島素抵抗腫瘤患者，建議20%左右葡萄糖能量來源由果糖替代。

　　3甘油部分替代葡萄糖熱量來源

　　生物一般不用特意合成甘油，體內(nèi)的甘油一部分由消化道吸收，另一部分由脂肪轉(zhuǎn)化而來（脂肪分解為甘油和脂肪酸）。像其他碳水化合物一樣提供熱量，每克甘油完全代謝后產(chǎn)生4.32千卡熱量。

　　體內(nèi)甘油在肝臟甘油激酶作用下接受ATP的磷酸基成為甘油-3-磷酸，再由磷酸甘油脫氫酶催化為磷酸二羥丙酮，進(jìn)入糖酵解或糖異生。代謝過程包括：甘油→3-磷酸甘油→磷酸二羥丙酮→丙酮酸→乙酰輔酶A。丙酮酸、乳酸和大多數(shù)氨基酸，及三羧酸循環(huán)中間代謝物，轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟呛吞窃?。?lián)系甘油代謝和糖代謝的結(jié)點(diǎn)物質(zhì)是磷酸二羥丙酮，是糖酵解途徑的中間產(chǎn)物，既可繼續(xù)氧化，經(jīng)丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化成二氧化碳和水，又可經(jīng)糖異生合成葡萄糖乃至合成多糖。一份子甘油徹底氧化大約生成17-18分子ATP。

　　甘油可在體內(nèi)再次合成為脂肪然后在體內(nèi)儲存起來，部分甘油還可轉(zhuǎn)化為糖類和用來合成蛋白質(zhì)。甘油三酯代謝終產(chǎn)物是甘油和脂肪酸。大劑量攝入甘油幾乎不會對血糖及胰島素水平有影響。研究證明，丙三醇改善以無氧糖酵解為能量代謝途徑大腦組織的能量代謝，減緩其ATP耗竭，改善細(xì)胞內(nèi)酸中毒狀態(tài)。為減少碳水化合物攝入量，甘油是一種理想糖原。

　　含甘油注射劑均具增加血容量、減少組織間液作用，作為溶媒的角色也不及葡萄糖，甘油制劑全部代謝代替葡萄糖可能性不大，建議用于腫瘤負(fù)荷存在且增殖快患者營養(yǎng)治療中部分替代葡萄糖。至于替代比重，視患者病情而定，因腫瘤疾病或抗腫瘤治療（如放療）所致組織臟器嚴(yán)重水腫者，可考慮每日提供500千卡左右甘油來源熱量（約60%葡萄糖熱量來源）。其他情況下，建議這個(gè)比例在20-30%左右，并需要監(jiān)控出入水量，尤其長期應(yīng)用更需注意。

　　4木糖醇替代葡萄糖能量來源需商榷

　　腸內(nèi)吸收不足20%，易在腸壁積累，經(jīng)口攝入易造成滲透性腹瀉。木糖醇與葡萄糖一樣由碳、氫、氧元素組成的碳水化合物，是人體糖類代謝中間體，無須胰島素促進(jìn)，透過細(xì)胞膜被組織吸收利用，促肝糖元合成，代謝速度快，供細(xì)胞能量，不引起血糖值升高。木糖醇為人體提供能量，合成糖元，減少脂肪和肝組織中的蛋白質(zhì)的消耗，使肝臟受到保護(hù)和修復(fù)，減少人體內(nèi)有害酮體的產(chǎn)生。

　　木糖醇與葡萄糖相比熱量少40%，每克木糖醇僅2.4卡路里熱量。絕大多數(shù)木糖醇通過肝臟代謝，50%以上轉(zhuǎn)化為葡萄糖，45%左右被氧化。木糖醇代謝后期需胰島素促進(jìn)。木糖醇不能替代葡萄糖糾正代謝紊亂。當(dāng)胰島素分泌不能滿足需要，也會導(dǎo)致血糖升高。

　　5.腫瘤臨床關(guān)注胰島素應(yīng)用

　　胰島素是機(jī)體一種重要的內(nèi)分泌激素，體內(nèi)唯一降低血糖激素，唯一同時(shí)促糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成激素。促全身組織細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，抑制糖原分解和糖原異生。促脂肪合成與貯存，使血游離脂肪酸減少，抑制脂肪分解氧化。促細(xì)胞對氨基酸攝取和蛋白合成，抑制蛋白質(zhì)分解。多項(xiàng)流行病學(xué)研究證據(jù)不足以證明胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，卻有胰島素提高病人存活率研究證據(jù)。每天使用胰島素，顯著改善微量營養(yǎng)素?cái)z取和脂肪代謝，維持身體脂肪儲備。臨床應(yīng)用葡萄糖聯(lián)合胰島素適量“中和”一下，并注意補(bǔ)鉀。

　　6.擬似物“占位”胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體

　　運(yùn)用葡萄糖擬似物和葡萄糖－細(xì)胞毒復(fù)合物葡萄糖擬似物2-脫氧葡萄糖（2DG）。與葡萄糖競爭性結(jié)合膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，然后經(jīng)HK磷酸化為磷酸-2-脫氧葡萄糖，此物不能再進(jìn)行代謝，從而在腫瘤細(xì)胞中累積。研究表明，高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內(nèi)ATP產(chǎn)生而致細(xì)胞死亡。針對腫瘤糖酵解抗腫瘤治療具腫瘤細(xì)胞特異性而不損傷正常細(xì)胞，初期臨床實(shí)驗(yàn)取得令人鼓舞效果。

　　總之，葡萄糖是惡性腫瘤組織唯一能量來源，針對腫瘤細(xì)胞糖代謝治療思路包括：降低環(huán)境葡萄糖濃度、積極減緩腫瘤負(fù)荷、抑制葡萄糖有氧酵解信號通路。后者包括抑制己糖激酶、抑制ACL、抑制PDK和抑制HIF-1的新型抗腫瘤藥,均因正在研發(fā)中，暫時(shí)不能為臨床所用。

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