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癌性惡液質(zhì)藥物治療進(jìn)展(一)

2017-12-08 來源:腫瘤代謝營養(yǎng)治療  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:蛋白質(zhì)的合成及體內(nèi)正氮平衡,有利于機體生長和組織修復(fù)

 

 
  癌性惡病質(zhì)是復(fù)雜的臨床綜合征,伴隨體重下降、慢性炎癥、新陳代謝紊亂、厭食、肌肉消耗、生活質(zhì)量下降等等。癌性惡病質(zhì)治療棘手,缺乏有效的治療手段,目前許多新藥的臨床前及臨床實驗正在進(jìn)行中。本文針對癌性惡病質(zhì)藥物治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。
 
  主題詞:腫瘤;癌性惡病質(zhì);藥物治療
 
  1治療原則及目的
 
  癌性惡病質(zhì)(Cancer-relatedanorexiaandcachexiasyndrome,CACS)治療前必須對所有患者進(jìn)行惡病質(zhì)狀態(tài)的評估,然后再決定是否需要積極的藥物治療。因為惡病質(zhì)的治療效果需要幾個月的時間才能觀察到,對于預(yù)期壽命較短的患者(<3個月),過于積極的治療往往會加重機體的負(fù)擔(dān),無法明顯減輕癥狀。癌性惡病質(zhì)的治療離不開原發(fā)病的治療,原發(fā)病的狀況在很大程度上影響抗CACS治療的整體效果。CACS治療的主要目的是:抑制或保持體重下降,減少肌肉組織的分解,控制癥狀,提高生活質(zhì)量,延長生存期。目前,對于CACS治療較為成熟的藥物主要是是食欲刺激劑和一些控制癥狀的藥物,許多代謝調(diào)節(jié)劑、靶向藥物正在積極的研究中或已初步應(yīng)用于臨床中。
 
  2治療藥物
 
  2.1孕激素類:在CACS中率先使用,如甲羥孕酮(MP)、甲地孕酮(MA),大量的臨床試驗已經(jīng)證實孕激素類藥物能明顯增加病人食欲及進(jìn)食量,增加體重,改善營養(yǎng)指標(biāo)。作用機制與其糖皮質(zhì)激素活性有關(guān),刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)肽Y(NPY),促進(jìn)食欲。此外還可抑制細(xì)胞因子IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α的活性,但很少有體重增加。副作用主要有頭暈,惡心,嘔吐,水腫和類庫欣綜合征等。利用納米結(jié)晶技術(shù)合成的口服MA懸浮劑,可以快速提高M(jìn)A的血漿水平,臨床療效良好,已被FDA批準(zhǔn)用于HIV相關(guān)惡病質(zhì)的治療。
 
  2.2糖皮質(zhì)激素:可抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNF-α、GM-CSF的合成分泌,并誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的合成,從而抑制IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致炎因子分泌。糖皮質(zhì)激素作用短暫,與孕激素類相似,對體重?zé)o影響,長期使用副作用較多。目前對于糖皮質(zhì)激素的使用類型、劑量、途徑?jīng)]有達(dá)成共識。對于低劑量、短時間應(yīng)用(<1-2個月),認(rèn)為可以最大程度規(guī)避不良反應(yīng)。
 
  2.3大麻類似物:D-9-四氫大麻酚(THC)口服合成劑屈大麻酚,可使情緒興奮,刺激食欲,在美國及加拿大作為止吐藥物,并在AIDS相關(guān)惡病質(zhì)中療效得到肯定。作用機制與大麻素CB1及CB2受體激活有關(guān)。欣快感、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)限制了其使用,但在夜間服用不良反應(yīng)明顯減少。
 
  2.4賽庚啶:抗組胺劑,有一定的食欲刺激作用,但是對于防止體重下降作用較小或無作用。作用機制可能與抑制組胺受體后減輕惡性等癥狀有關(guān)。
 
  2.5抗抑郁藥物:如奧氮平、米氮平等,可阻斷中樞的5-HT2和5-HT3受體,主要用于治療抑郁癥,可通過改善患者情緒來增加食欲及維持體重。一項米氮平的Ⅱ期臨床試驗顯示患者體重增加,食欲及生活質(zhì)量改善[1]。
 
  2.5沙力度胺和來那度胺:沙力度胺被認(rèn)為是一種復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)劑及抗炎物質(zhì),可下調(diào)TNF-α等致炎因子的水平,可通過抑制核因子-κB(NF-κB)來減少COX-2的表達(dá),并可抑制血管生成,具有一定的抗腫瘤作用。在獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)相關(guān)惡病質(zhì)病人中給與沙力度胺可以改善一般狀況,增加體重,此外在晚期腫瘤病人中可以改善睡眠,抑制惡心,增加食欲。FDA批準(zhǔn)來那度胺用于骨髓異常增生綜合癥的治療,考慮到來那度胺為新型的免疫調(diào)節(jié)劑,目前正在進(jìn)行一項在進(jìn)展期癌癥的Ⅱ期臨床試驗,評估其對于廋組織群及握力等指標(biāo)的影響。
 
  2.6ω-3不飽和脂肪酸:包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等,其作用機制是抑制細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性,減少CRP及通過抑制IL-6減少CRP的產(chǎn)生,干擾細(xì)胞氧化和脂質(zhì)氧化代謝徑路,阻滯細(xì)胞周期,促使腫瘤細(xì)胞的死亡;下調(diào)NF-κB、COX-2的表達(dá)和Bcl-2家族基因的表達(dá),干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解,抑制骨骼肌的丟失,升高血清蛋白。同時,也能改善機體免疫狀態(tài)和糖代謝過程??纱碳な秤徑怏w重下降,提高免疫功能。臨床研究顯示[2,3]:ω-3不飽和脂肪酸不僅可以提高血清白蛋白及前白蛋白水平,且可提高體重指數(shù)(BMI),保護肌肉群,緩解癥狀。
 
  2.7選擇性COX-2抑制劑:塞來昔布可通過抑制系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)緩解惡病質(zhì),并具備抗腫瘤潛力,可明顯降低致炎細(xì)胞因子、TNF-α水平,增加體重及體重指數(shù),提高握力和格拉斯哥預(yù)后評分(GlasgowPrognosticScore)[4],但需要進(jìn)一步證實。一項在非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗中,應(yīng)用塞來昔布和口服營養(yǎng)劑12周,輔以體育鍛煉的結(jié)果預(yù)計在2014年12月發(fā)表。
 
  2.8褪黑激素:臨床研究顯示,褪黑激素可明顯減緩轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的體重降低,其可能通過降低循環(huán)中的TNF水平而發(fā)揮作用。但是近期的一項隨機雙盲的研究顯示:在進(jìn)展期肺癌及胃腸癌患者中,每日20mg共28天,并沒有帶來明顯的癥狀、體重及生活質(zhì)量等方面的獲益[5]。
 
  2.9黑皮素拮抗劑:在所有的食欲刺激劑當(dāng)中,最有發(fā)展前景的就是黑皮素4受體拮抗劑,在結(jié)腸癌裸鼠實驗中顯示了良好的效果[6],準(zhǔn)備啟動臨床試驗。
 
  2.10胰島素:在非癌性惡病質(zhì)中,發(fā)現(xiàn)可以刺激碳水化合物的攝入,減少血清游離脂肪酸含量,增加體脂,尤其是軀干及下肢,但對瘦組織群無明顯影響。在癌性惡病質(zhì)中應(yīng)用的研究還在進(jìn)行中。
 
  2.11生長激素(GH):腦垂體前葉嗜酸粒細(xì)胞分泌一種蛋白質(zhì)激素,主要作用是促進(jìn)合成代謝,蛋白質(zhì)的合成及體內(nèi)正氮平衡,有利于機體生長和組織修復(fù)。GH可通過GH/IGF-1軸,增加肌纖維長度及機體廋組織群,增強脂肪合成和脂肪酸氧化[7]。在裸鼠模型中,應(yīng)用低劑量的胰島素樣生長因子1(IGF-1),可以觀察到廋組織群及體重提高,生活質(zhì)量改善及死亡率下降[8]。但存在可能刺激腫瘤生長的憂慮。
 
  2.12生長素釋放肽:含28個氨基酸殘基的內(nèi)源性多肽,可明顯刺激垂體前葉釋放GH及IGF-1的合成,增加食欲,促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,體重增加;通過激活NPY及食欲素神經(jīng)元調(diào)調(diào)節(jié)進(jìn)食;并可以抑制致炎細(xì)胞因子(IL-1、TNF-α、IL-6)的產(chǎn)生及NF-kB的活化,使肌肉泛素連接酶MAFbx及肌肉環(huán)指蛋白1(MuRF1)在分解代謝中上調(diào),從而抑制蛋白質(zhì)的降解[9]。阿拉莫林(Anamorelin)是一種生長素釋放激素的受體激動劑,在治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)惡病質(zhì)的臨床試驗中,未發(fā)現(xiàn)阿拉莫林促進(jìn)腫瘤生長,血清GH及IGF-1水平增加,患者機體瘦組織群,體重及握力均增加,展示出在癌性惡病質(zhì)中良好的臨床應(yīng)用前景[10,11]。進(jìn)一步大型臨床試驗的結(jié)果將在今年公布。
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