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癌性惡液質(zhì)藥物治療進(jìn)展(二)

2017-12-08 來源:腫瘤代謝營(yíng)養(yǎng)治療  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑具有良好的合成代謝功能,而且可以避免類固醇激素的不良反應(yīng)

   2.13選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs):選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑具有良好的合成代謝功能,而且可以避免類固醇激素的不良反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示:氧化甲基雙氫睪酮(oxandrolone)是一種能夠選擇性地和睪丸酮受體結(jié)合,聯(lián)合MP使用,明顯增加體重,減少體脂及厭食的發(fā)生,口服安全,女性耐受性更好[12]。enobosarm在早期臨床試驗(yàn)中,可以預(yù)防肌肉丟失,提高患者一般情況(PS)評(píng)分,改善生活質(zhì)量[13],但令人遺憾的是,在近期Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中,在無脂肪體重(LBM)及爬坡能力(SCP)等療效指標(biāo)未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),未觀察到顯著的預(yù)防肌萎縮及體重減輕的作用。

 
  2.14β受體激動(dòng)劑:沙丁胺醇、沙美特羅和克侖特羅治療腫瘤動(dòng)物,發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物對(duì)維持骨骼肌質(zhì)量有肯定的作用,對(duì)腫瘤生長(zhǎng)或食物攝入無影響。新一代Formoterol為選擇性β2-受體激動(dòng)劑,能降低泛素基因的表達(dá),抑制泛素-蛋白分解系統(tǒng)的過度激活,緩解惡液質(zhì)引發(fā)的肌肉分解,減少凋亡[14]。ADP-209是口服的Formoterol和megestrol復(fù)合制劑,Ⅱa臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:可增加肌肉長(zhǎng)度及力量。MT-102是非選擇β1-β2受體激動(dòng)劑及5-HT1α受體拮抗劑,具有合成及分解代謝雙重作用,在荷瘤裸鼠中,可以增加食欲、體重、脂肪及瘦組織群,提高PS評(píng)分及延長(zhǎng)生存時(shí)間,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中,晚期NSCLC及結(jié)腸癌患者中服用MT-102共16周,觀察體重變化及不良反應(yīng)[15]。
 
  2.15肌生成抑制素拮抗劑(Myostatininhibitors):肌生成抑制素是TNF-β的超家族成員,其ⅡB型受體(ActRⅡB)負(fù)性調(diào)控骨骼肌生長(zhǎng),直接抑制肌細(xì)胞生成,阻斷涉及肌蛋白合成的AKT/MTOR途徑,增加泛素表達(dá),從而增加肌肉蛋白分解[16]。PF-354,BYM-338及LY2495655均為肌生成抑制素ActRⅡB的單克隆抗體,該抗體與肌細(xì)胞表面上的ActRⅡB結(jié)合,可拮抗肌肉生長(zhǎng)抑制素分子和后者結(jié)合。在裸鼠及多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(胰腺癌、NSCLC)中,可預(yù)防肌無力,防止肌肉丟失的作用[17]。散發(fā)性包涵體肌炎(sIBM)是一種罕見的有潛在致命性的肌肉萎縮性疾病。去年,BYM338被FDA授予了針對(duì)sIBM治療突破性療法認(rèn)證,顯示了在癌性惡病質(zhì)中使用的前景,相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。LY2495655已開始進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn),正在招募120名胰腺癌患者,主要的試驗(yàn)終點(diǎn)是31個(gè)月時(shí)的整體生存期,次要終點(diǎn)是體重減輕狀況和身體活動(dòng)能力。試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于明年7月公布。ActRⅡB受體抑制劑(ACE-031)亦可以預(yù)防肌丟失,且可完全逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)引發(fā)的肌丟失,增加瘦組織群,延長(zhǎng)生存期,耐受性良好[18]。
 
  2.16IL-15:在骨骼肌內(nèi)表達(dá)的細(xì)胞因子,具有抑制腫瘤惡病質(zhì)引發(fā)的骨骼肌
 
  DNA斷裂,促進(jìn)骨骼肌合成及抑制分解等作用。相關(guān)研究正在進(jìn)行中。
 
  2.17IL-6人源化單克隆抗體:ALD-518在NSCLC中可以增加血漿白蛋白水平,
 
  防止體重下降[19],塔西單抗(tocilizumab),可以改善NSCLC的臨床癥狀,逆轉(zhuǎn)乏力,抑制瘦組織群減少的趨勢(shì),增加肌肉組織[20]。廣譜核酸免疫調(diào)節(jié)劑(OHR/AVR118)可以同時(shí)抑制IL-6和TNF-α的活性,在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,有改善厭食、消化不良、增加肌力和緩解抑郁等功效[21]。
 
  2.18IL-1α人源化單克隆抗體:2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位,該藥能夠阻斷IL-1a介導(dǎo)的炎性反應(yīng),防止肌肉萎縮。研究表明,在所有接受治療的晚期癌癥患者中,該單克隆抗體能夠中止或逆轉(zhuǎn)約1/3患者的惡病質(zhì)。目前已啟動(dòng)的一項(xiàng)III期隨機(jī)、對(duì)照研究,將Xilonix用于晚期大腸癌患者惡病質(zhì)的治療,主要終點(diǎn)為總生存期,次要終點(diǎn)為生活質(zhì)量及體重。
 
  2.19抗氧化劑:氧化應(yīng)激是惡病質(zhì)的發(fā)病因素之一,反過來,惡病質(zhì)亦可加重氧化應(yīng)激,形成惡性循環(huán)。α-硫辛酸能消除加速老化與致病的自由基,可增加細(xì)胞中谷胱甘肽含量,使谷胱甘肽嚴(yán)重不足細(xì)胞恢復(fù)正常。目前多聯(lián)合其他抗惡病質(zhì)藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
 
  2.20中藥:有報(bào)道提示:人參、黃芪以及中藥注射劑康萊特、參附注射液等等中成藥物對(duì)于腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)有良好的治療作用,但需要進(jìn)一步研究確認(rèn)療效[22]。
 
  3藥物的聯(lián)合使用
 
  目前大多的研究顯示:聯(lián)合使用不同機(jī)制的抗CACS藥物可以明顯增加抗惡病質(zhì)的療效,如MP+塞來昔布可以明顯改善乏力,刺激食欲,提高體重,增強(qiáng)肌力,下調(diào)C-反應(yīng)蛋白(CRP);EPA+塞來昔布可刺激骨骼肌合成代謝,明顯增加體重,增強(qiáng)肌力[23]。胰島素+吲哚美辛+重組人EPO+營(yíng)養(yǎng)支持組合可明顯刺激碳水化合物的攝入,降低血漿游離脂肪酸含量,增加體脂,但對(duì)瘦組織群沒有影響。抗氧化劑+左卡尼汀+塞來昔布+MA+EPA組合有利于提高機(jī)體新陳代謝率,增加體重和瘦組織群,下調(diào)致炎細(xì)胞因子,緩解乏力,提高生活質(zhì)量。在幾項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)多酚+抗氧化藥物(α-硫辛酸+羧甲司坦)+維生素A、C、E為基本藥物,同時(shí)根據(jù)MPA、MA、左卡尼汀、EPA、沙利度胺的不同組合進(jìn)行分組,最終的結(jié)果提示:5種藥物合用使患者獲得最大益處,明顯優(yōu)于單藥治療。
 
  聯(lián)合左卡尼汀+塞來昔布+MA,在瘦組織群和一般狀況方面均有明顯獲益,耐受性良好,且兩藥聯(lián)合與三藥聯(lián)合療效無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示二藥聯(lián)合可為經(jīng)濟(jì)、有效、安全的治療方式[24]。聯(lián)合抗氧化劑(α硫辛酸+羧甲司坦)+左卡尼汀+塞來昔布+MA的療效優(yōu)于單獨(dú)使用MA,血清炎性標(biāo)志物(IL-6、CRP),格拉斯哥預(yù)后評(píng)分及瘦素水平下降,氧化應(yīng)激減少,患者癥狀減輕;并可顯著保護(hù)瘦組織群,減少靜息能量消耗,提高整體生存。
 
  4小結(jié)
 
  現(xiàn)階段針對(duì)CACS的藥物治療,手段很局限,雖然相關(guān)的研究進(jìn)展較豐富,但大多處于臨床試驗(yàn)階段。COX-2抑制劑、促進(jìn)合成代謝藥物、致炎因子的單克隆抗體等均展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景,一些新藥還在積極的探索之中,如肌生成抑制素抑制劑、β受體激動(dòng)劑等等。
 
  總之,主要源于CACS的復(fù)雜性,目前尚無療效顯著,有效逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的手段,依然在迷霧中探索,而且臨床應(yīng)用還需密切關(guān)注藥物副作用,同時(shí)針對(duì)不同的人群設(shè)計(jì)個(gè)體化的治療策略。多途徑、多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療,臨床多學(xué)科協(xié)作(MDT)進(jìn)行全方位的干預(yù)治療(藥物、飲食、營(yíng)養(yǎng)支持調(diào)理、心理支持、體育鍛煉、社會(huì)關(guān)注、等等)應(yīng)是提高治療療效的最佳應(yīng)對(duì)策略。
 
  需要特別指出的是:惡病質(zhì)的早診早治尤為關(guān)鍵,早期發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)惡病質(zhì)前狀態(tài),防止及延緩惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展,會(huì)使患者有最大的獲益,從而有效地提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期。
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