智能胰島素貼片

2017-12-06 來源：腫瘤代謝營養(yǎng)治療標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：現(xiàn)為美國北卡大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院，北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授

　　顧臻課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結(jié)糖尿病治療的注射時代帶來了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？向臨床轉(zhuǎn)化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　日前，《麻省理工科技評論》（MITTechnologyReview）雜志評選出了2015年度全球杰出青年創(chuàng)新人物。35位入選者均是學(xué)術(shù)界或工業(yè)界35歲以下的科技創(chuàng)新精英，通過他們在生物醫(yī)藥、納米技術(shù)、能源、計算、通信等前沿領(lǐng)域的研究和應(yīng)用成果引領(lǐng)著科技發(fā)展的潮流。

　　MITTechnologyReview創(chuàng)刊于1899年，是歷史最悠久的權(quán)威科技雜志之一；自1999年以來開啟了“35InnovatorsUnder35”的評選。曾經(jīng)的獲獎?wù)甙‵acebook的創(chuàng)始人MarkZuckerberg、Linux之父LinusTorvards、Yahoo創(chuàng)始人楊致遠(yuǎn)以及美國科學(xué)院院士莊小威等。

　　今年共有3位華人科學(xué)家入選該榜單，包括中國科學(xué)院計算技術(shù)研究所的陳云霽研究員、清華大學(xué)化學(xué)工程系戈鈞副教授以及美國北卡大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院&北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授顧臻博士。

　　顧臻博士

　　據(jù)MITTechnologyReview的評論介紹，顧臻教授課題組最近開發(fā)出一種指甲蓋大小的“智能胰島素貼片”，上面覆蓋著100多個微小的針，這些針充滿了微小的囊泡。當(dāng)血糖濃度過高時，這些囊泡會打開，釋放胰島素。

　　事實上，顧臻教授在糖尿病領(lǐng)域的突出成果先前已受到了科學(xué)界的關(guān)注和認(rèn)可。今年1月，他從120多名全美頂級研究者中脫穎而出，獲得了由美國糖尿病學(xué)會頒發(fā)的2015年度“PathwayAward"大獎，成為了全美榮獲該獎項的6位杰出研究者之一，并獲得了162.5萬美元的科研獎金。

　　2014年國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布的最新版《糖尿病地圖》顯示，2013年全球約有3.82億成年人患有糖尿?。坏?035年人數(shù)預(yù)計會上升至5.92億。對于1型和部分2型糖尿病患者而言，長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控是必須的治療手段。然而，這不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導(dǎo)致低血糖等并發(fā)癥。據(jù)此，顧臻教授大膽提出了研發(fā)人工仿生胰島細(xì)胞囊泡的設(shè)想，以期能夠智能地根據(jù)血糖的變化調(diào)控胰島素的釋放。

　　今年6月22日，顧臻課題組在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結(jié)糖尿病治療的注射時代帶來了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？向臨床轉(zhuǎn)化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　帶著這些問題，生物探索記者有幸采訪到了顧臻教授。采訪中，顧臻教授不僅詳細(xì)解答了以上問題，還分享了他從化學(xué)領(lǐng)域到生物學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)變過程、科研生涯中印象最深刻的事情以及他對研究生提出的“FourThinking”準(zhǔn)則。以下是此次采訪實錄：

　　Part1：智能胰島素貼片，或終結(jié)糖尿病治療注射時代

　　生物探索：“智能胰島素貼片”的原理是什么？

　　顧臻：這是一個“仿生設(shè)計”，來模擬正常胰島細(xì)胞內(nèi)儲藏胰島素的囊泡隨血糖變化快速響應(yīng)的功能。我們首先將生物相容性非常好的天然物質(zhì)透明質(zhì)酸和一種常見的用于診斷氧氣的有機(jī)化合物2-硝基咪唑結(jié)合起來，利用這些材料構(gòu)建了能夠?qū)ζ咸烟琼憫?yīng)的人工囊泡。當(dāng)血糖水平升高時，被擠入這些囊泡的葡萄糖在包裹在囊泡內(nèi)的葡萄糖氧化酶作用下氧化為葡萄糖酸，同時消耗了氧氣；局部的“缺氧”使疏水性的2-硝基咪唑分子轉(zhuǎn)化為親水性結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致囊泡迅速崩解，將包裹的胰島素釋放出來。

　　為了減輕注射時患者所受的痛苦和麻煩，我們將這些人工囊泡置放在微針陣列中，這些微針的最大直徑不超過200微米，當(dāng)由這些微針構(gòu)成的貼片黏貼到皮膚上時，針尖可以穿透皮膚，與皮膚下的微循環(huán)系統(tǒng)連通，從而可以感應(yīng)血糖水平并智能地在高血糖環(huán)境下快速釋放適量的胰島素，而在血糖正常時，釋放很少量的胰島素。

　　生物探索：設(shè)計“智能胰島素貼片”的想法是如何形成的？

　　顧臻：長期以來，基于葡萄糖氧化酶的胰島素智能釋放體系的研發(fā)都是基于酸響應(yīng)的材料。高糖時，催化產(chǎn)生的葡萄糖酸可促使制劑形變或降解從而觸發(fā)胰島素的釋放，但響應(yīng)速度比較慢，因而制約了臨床應(yīng)用。

　　兩年前我們意識到在葡萄糖變成葡萄糖酸的過程中氧氣也隨之消耗，于是設(shè)計了“缺氧”響應(yīng)的人工囊泡。很快，我們發(fā)現(xiàn)這種囊泡可以快速地對葡萄糖響應(yīng)并釋放胰島素。為了有效的利用這種材料的快速響應(yīng)性能，并減輕患者所受的注射痛苦，我們想到了采用微針結(jié)構(gòu)的注入方式，將囊泡置入其中，既可以從體表的微循環(huán)系統(tǒng)感應(yīng)到血糖水平并智能地釋放胰島素，又可以實現(xiàn)無痛化的治療。

　　生物探索：與目前的糖尿病療法相比，“智能胰島素貼片”有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？

　　顧臻：傳統(tǒng)的1型和晚期2型糖尿病的治療需要在血糖測試基礎(chǔ)上，每天數(shù)次的注射胰島素，不但給患者造成痛苦和麻煩，而且胰島素的劑量很難控制，易導(dǎo)致血糖過高或過低，從而誘發(fā)一些并發(fā)癥，嚴(yán)重危害到糖尿病人的健康。盡管有病人攜帶胰島素泵，但目前仍很難實現(xiàn)精準(zhǔn)輸藥，并且還需要頻繁置換針頭。

　　我們的“智能胰島素貼片”可以根據(jù)實時的血糖水平適量的釋放胰島素，并且整個“貼片”可以根據(jù)患者的體重和胰島素敏感性進(jìn)行個性化定制，可以更好的控制血糖水平。此外，“貼片”還采用微針化無痛治療，可以極大地提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。

　　生物探索：預(yù)計“智能胰島素貼片”向臨床轉(zhuǎn)化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　顧臻：我們現(xiàn)在正在與某醫(yī)藥公司聯(lián)手研發(fā)，在一些大型動物模型上實驗并優(yōu)化“智能胰島素貼片”體系；如果順利的話，我們將會在兩到三年后進(jìn)入臨床試驗階段。我們希望能夠進(jìn)一步延長這種“智能胰島素貼片”的有效作用時間，使得患者可以每隔兩三天才更換一次貼片。

　　生物探索：未來5-10年，糖尿病治療領(lǐng)域會有怎么樣的發(fā)展？

　　顧臻：目前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界對糖尿病治療的研發(fā)投入和熱情都很高漲。在中國，已有上億的糖尿病患者；在美國，到2050年三個人當(dāng)中便會有一名糖尿病患者。大家越發(fā)感糖尿病治療領(lǐng)域研發(fā)的緊迫性。

　　一方面在給藥方法和途徑上將會有進(jìn)一步突破，不少實驗室、醫(yī)藥公司正加緊智能胰島素遞藥體系、無痛吸入式或口服胰島素的研發(fā)和轉(zhuǎn)化；另一方面細(xì)胞療法也是關(guān)注重點，比如如何更長久、更安全地移植胰島細(xì)胞以及進(jìn)行誘導(dǎo)干細(xì)胞的培育等，這些都是非常有前景的研發(fā)方向。

　　Part2：80后跨領(lǐng)域青年科學(xué)家是如何煉成的？

　　背景：顧臻教授本科就讀于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)系，2003年保送至高分子科學(xué)與工程系讀碩士，2010年在UCLA獲得化工與生物分子工程博士學(xué)位，同年獲聘于麻省理工學(xué)院化工系/Koch癌癥復(fù)合研究中心、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，師從藥物傳遞、生物醫(yī)學(xué)工程奠基人RobertLanger教授。

　　生物探索：研究方向從化學(xué)領(lǐng)域逐漸轉(zhuǎn)變生物領(lǐng)域，這其中經(jīng)歷了怎樣的過程？

　　顧臻：我從小對生物醫(yī)學(xué)很感興趣，一直想報考有關(guān)專業(yè)。后來高考不是很理想，但有幸讀了也很喜歡的化學(xué)專業(yè)。后來發(fā)現(xiàn)化學(xué)可以滲透到多個領(lǐng)域，特別是醫(yī)藥。我在南京大學(xué)本科及碩士的時候的研究方向為基于導(dǎo)電高分子的發(fā)光器件，后來發(fā)現(xiàn)導(dǎo)電高分子也可以用于生物分子的檢測。到后來在UCLA接觸到了生物納米技術(shù)、生物分子工程等，逐漸步入藥物遞送這個研究領(lǐng)域。

　　我在南大的導(dǎo)師沈群東教授及UCLA的YiTang教授他們都非常鼓勵創(chuàng)新，推崇奇思妙想（crazyidea），給了我很多“自由發(fā)揮”的空間。在南大曾在導(dǎo)電高分子的水溶液里養(yǎng)過蝌蚪；而在UCLA，YiTang教授是生物合成學(xué)的頂尖專家，他見我對生物材料感興趣，專門從當(dāng)時較為緊張的經(jīng)費中拿出一筆錢讓我建立細(xì)胞房，開展當(dāng)時在他實驗室“非主流”的課題－胞內(nèi)功能蛋白質(zhì)的輸運。事實上“藥物遞送”是多學(xué)科高度交叉的領(lǐng)域，很慶幸自己有化學(xué)、高分子、生物分子工程及機(jī)械加工等復(fù)合研究經(jīng)歷。

　　生物探索：這些年的科研生涯中，印象最深刻的事情是什么？遇到過最大的困難是什么？

　　顧臻：印象最深的一件事是在本科畢業(yè)前夕，當(dāng)時要合成一個水溶性發(fā)光高分子的單體，嘗試了兩個多月一直沒有成功。后來想再試一次，剛將反應(yīng)開始，感冒發(fā)燒了，當(dāng)時正逢“非典”，沒來得及關(guān)反應(yīng)，很快被隔離了。一周后，我被“放了出來”，驚喜地發(fā)現(xiàn)燒瓶里出現(xiàn)了日思夜想地乳白色的產(chǎn)物。后來重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)這個反應(yīng)要持續(xù)６０多個小時以后才會得到大量產(chǎn)物，而通常按照文獻(xiàn)最多兩天后就終止反應(yīng)了。這些經(jīng)歷告訴我，做科研一方面要堅持；另一方面，有時“陰差陽錯”可能會帶來意想不到的結(jié)果。

　　最大的困難也是發(fā)生在那個時間。當(dāng)時要把合成出來的材料做成器件，即把高分子在導(dǎo)電玻璃上鋪一層薄膜。實驗室條件簡陋，沒有旋涂裝置，于是自己DIY，將攪拌器翻過來，在攪拌頭上貼一個奶粉罐頭的蓋子，作為一個簡易版旋涂儀。后來反復(fù)調(diào)試，竟然做成了?？吹阶约旱钠骷谝构庀掳l(fā)出幽幽綠光的那天正好是我生日，很興奮。我現(xiàn)在也經(jīng)常勉勵學(xué)生：實驗條件差一點不要緊；沒有條件，可以千方百計地創(chuàng)造條件。

　　生物探索：據(jù)悉，除了糖尿病治療，您的實驗室在抗癌遞藥方面的研究也很有特色，能否做簡要介紹？

　　顧臻：我們在抗癌遞藥方面，主要圍繞開發(fā)基于“程序式遞藥”的靶向制劑。簡單講，就是根據(jù)腫瘤微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞的一些生理特點設(shè)計相關(guān)的材料，比如能隨蛋白酶的活性響應(yīng)、隨能量分子ATP的梯度響應(yīng)等。隨后，利用這些材料包裹一種或多種抗癌藥物，使得它們一旦進(jìn)入體內(nèi)后，不僅可以靶向到腫瘤或癌細(xì)胞，而且可以在腫瘤位置或細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)地觸發(fā)，很快將最大劑量的藥物釋放出來，發(fā)揮最佳的療效。同時我們也正在結(jié)合目前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點開展相關(guān)研究，如免疫抗癌、基因編輯等。

　　生物探索：作為一名80后的青年科學(xué)家，您覺得哪些品質(zhì)是科研人員必不可少的？

　　顧臻：就我自己實驗室而言，根據(jù)每個學(xué)生的具體情況，通常強(qiáng)調(diào)四個“想”。第一個是“ThinkBig”：對課題要有全局觀，以問題為導(dǎo)向的同時，放寬眼界，勇于創(chuàng)新，支持“1—>n”的改進(jìn)性研究，但更鼓勵“0—>1”的從無到有的革命性突破；第二個是“ThinkoutofBox”：在專注自己課題的同時，博采眾長，觸類旁通，善于利用他山之石；第三個是“ThinkandDo”：不能光想不做，執(zhí)行力要強(qiáng)，能很快將想法付諸實踐、進(jìn)行驗證；第四個是“ThinkofOthers”：實驗室好比一個小社會，在追求個人成功時，要有團(tuán)隊精神，要與人為善、寬容大度。

　　生物探索：您師從的RobertLanger教授不僅是學(xué)術(shù)大牛，也是創(chuàng)業(yè)奇才。您對科學(xué)家創(chuàng)業(yè)怎么看？有創(chuàng)業(yè)的打算嗎？

　　顧臻：RobertLanger教授非常鼓勵科研成果的轉(zhuǎn)化及創(chuàng)業(yè)。我十分認(rèn)同他曾總結(jié)的對成功經(jīng)營一個科技創(chuàng)業(yè)公司所需要的三個P：即1）最好有Platform(平臺技術(shù))：要有廣泛的應(yīng)用，開闊的市場；2）Paper（論文）：最好有高影響力的學(xué)術(shù)論文為支撐，在專業(yè)技術(shù)上過關(guān)且具有潛在影響力；3）Patent（專利）：受保護(hù)并有明晰的知識產(chǎn)權(quán)。目前我和合作伙伴剛成立一家生物制劑公司，并打算在今年底前再成立一家圍繞新型胰島素制劑研發(fā)的公司。

　　關(guān)于顧臻

　　現(xiàn)為美國北卡大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院、藥學(xué)院，北卡州立大學(xué)工學(xué)院聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程系助理教授；其研究方向包括蛋白質(zhì)遞藥系統(tǒng)、生物醫(yī)用高分子材料、納米制劑、再生醫(yī)學(xué)工程等。長期致力于智能遞藥體系的創(chuàng)新研發(fā)；近年來，在PNAS、NatureCommunications、AdvancedMaterials、JACS、AngewandteChemie等刊物發(fā)表論文60余篇，申請專利20余項；曾獲“美國糖尿病學(xué)會青年教授獎”、“美國糖尿病學(xué)會PathwayAward”、“SigmaXi協(xié)會青年教授研究獎”及“細(xì)胞/分子生物工程創(chuàng)新者獎”等。