智能胰島素貼片

2017-12-06 來源：腫瘤代謝營養(yǎng)治療標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯盟美容護膚

摘要：現為美國北卡大學教堂山分校醫(yī)學院、藥學院，北卡州立大學工學院聯合生物醫(yī)學工程系助理教授

　　顧臻課題組在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結糖尿病治療的注射時代帶來了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？向臨床轉化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　日前，《麻省理工科技評論》（MITTechnologyReview）雜志評選出了2015年度全球杰出青年創(chuàng)新人物。35位入選者均是學術界或工業(yè)界35歲以下的科技創(chuàng)新精英，通過他們在生物醫(yī)藥、納米技術、能源、計算、通信等前沿領域的研究和應用成果引領著科技發(fā)展的潮流。

　　MITTechnologyReview創(chuàng)刊于1899年，是歷史最悠久的權威科技雜志之一；自1999年以來開啟了“35InnovatorsUnder35”的評選。曾經的獲獎者包括Facebook的創(chuàng)始人MarkZuckerberg、Linux之父LinusTorvards、Yahoo創(chuàng)始人楊致遠以及美國科學院院士莊小威等。

　　今年共有3位華人科學家入選該榜單，包括中國科學院計算技術研究所的陳云霽研究員、清華大學化學工程系戈鈞副教授以及美國北卡大學教堂山分校醫(yī)學院、藥學院&北卡州立大學工學院聯合生物醫(yī)學工程系助理教授顧臻博士。

　　顧臻博士

　　據MITTechnologyReview的評論介紹，顧臻教授課題組最近開發(fā)出一種指甲蓋大小的“智能胰島素貼片”，上面覆蓋著100多個微小的針，這些針充滿了微小的囊泡。當血糖濃度過高時，這些囊泡會打開，釋放胰島素。

　　事實上，顧臻教授在糖尿病領域的突出成果先前已受到了科學界的關注和認可。今年1月，他從120多名全美頂級研究者中脫穎而出，獲得了由美國糖尿病學會頒發(fā)的2015年度“PathwayAward"大獎，成為了全美榮獲該獎項的6位杰出研究者之一，并獲得了162.5萬美元的科研獎金。

　　2014年國際糖尿病聯合會發(fā)布的最新版《糖尿病地圖》顯示，2013年全球約有3.82億成年人患有糖尿?。坏?035年人數預計會上升至5.92億。對于1型和部分2型糖尿病患者而言，長期注射胰島素并配合血糖監(jiān)控是必須的治療手段。然而，這不僅會給患者帶來極大的痛苦，還可能會導致低血糖等并發(fā)癥。據此，顧臻教授大膽提出了研發(fā)人工仿生胰島細胞囊泡的設想，以期能夠智能地根據血糖的變化調控胰島素的釋放。

　　今年6月22日，顧臻課題組在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了“智能胰島素貼片”的研究成果，為終結糖尿病治療的注射時代帶來了新的希望。那么，“智能胰島素貼片”的原理是什么？有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？向臨床轉化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　帶著這些問題，生物探索記者有幸采訪到了顧臻教授。采訪中，顧臻教授不僅詳細解答了以上問題，還分享了他從化學領域到生物學領域的轉變過程、科研生涯中印象最深刻的事情以及他對研究生提出的“FourThinking”準則。以下是此次采訪實錄：

　　Part1：智能胰島素貼片，或終結糖尿病治療注射時代

　　生物探索：“智能胰島素貼片”的原理是什么？

　　顧臻：這是一個“仿生設計”，來模擬正常胰島細胞內儲藏胰島素的囊泡隨血糖變化快速響應的功能。我們首先將生物相容性非常好的天然物質透明質酸和一種常見的用于診斷氧氣的有機化合物2-硝基咪唑結合起來，利用這些材料構建了能夠對葡萄糖響應的人工囊泡。當血糖水平升高時，被擠入這些囊泡的葡萄糖在包裹在囊泡內的葡萄糖氧化酶作用下氧化為葡萄糖酸，同時消耗了氧氣；局部的“缺氧”使疏水性的2-硝基咪唑分子轉化為親水性結構，從而導致囊泡迅速崩解，將包裹的胰島素釋放出來。

　　為了減輕注射時患者所受的痛苦和麻煩，我們將這些人工囊泡置放在微針陣列中，這些微針的最大直徑不超過200微米，當由這些微針構成的貼片黏貼到皮膚上時，針尖可以穿透皮膚，與皮膚下的微循環(huán)系統(tǒng)連通，從而可以感應血糖水平并智能地在高血糖環(huán)境下快速釋放適量的胰島素，而在血糖正常時，釋放很少量的胰島素。

　　生物探索：設計“智能胰島素貼片”的想法是如何形成的？

　　顧臻：長期以來，基于葡萄糖氧化酶的胰島素智能釋放體系的研發(fā)都是基于酸響應的材料。高糖時，催化產生的葡萄糖酸可促使制劑形變或降解從而觸發(fā)胰島素的釋放，但響應速度比較慢，因而制約了臨床應用。

　　兩年前我們意識到在葡萄糖變成葡萄糖酸的過程中氧氣也隨之消耗，于是設計了“缺氧”響應的人工囊泡。很快，我們發(fā)現這種囊泡可以快速地對葡萄糖響應并釋放胰島素。為了有效的利用這種材料的快速響應性能，并減輕患者所受的注射痛苦，我們想到了采用微針結構的注入方式，將囊泡置入其中，既可以從體表的微循環(huán)系統(tǒng)感應到血糖水平并智能地釋放胰島素，又可以實現無痛化的治療。

　　生物探索：與目前的糖尿病療法相比，“智能胰島素貼片”有哪些優(yōu)勢或創(chuàng)新性？

　　顧臻：傳統(tǒng)的1型和晚期2型糖尿病的治療需要在血糖測試基礎上，每天數次的注射胰島素，不但給患者造成痛苦和麻煩，而且胰島素的劑量很難控制，易導致血糖過高或過低，從而誘發(fā)一些并發(fā)癥，嚴重危害到糖尿病人的健康。盡管有病人攜帶胰島素泵，但目前仍很難實現精準輸藥，并且還需要頻繁置換針頭。

　　我們的“智能胰島素貼片”可以根據實時的血糖水平適量的釋放胰島素，并且整個“貼片”可以根據患者的體重和胰島素敏感性進行個性化定制，可以更好的控制血糖水平。此外，“貼片”還采用微針化無痛治療，可以極大地提高糖尿病患者的生活質量。

　　生物探索：預計“智能胰島素貼片”向臨床轉化需要多長的時間？還有哪些需要完善或克服的問題？

　　顧臻：我們現在正在與某醫(yī)藥公司聯手研發(fā)，在一些大型動物模型上實驗并優(yōu)化“智能胰島素貼片”體系；如果順利的話，我們將會在兩到三年后進入臨床試驗階段。我們希望能夠進一步延長這種“智能胰島素貼片”的有效作用時間，使得患者可以每隔兩三天才更換一次貼片。

　　生物探索：未來5-10年，糖尿病治療領域會有怎么樣的發(fā)展？

　　顧臻：目前學術界和工業(yè)界對糖尿病治療的研發(fā)投入和熱情都很高漲。在中國，已有上億的糖尿病患者；在美國，到2050年三個人當中便會有一名糖尿病患者。大家越發(fā)感糖尿病治療領域研發(fā)的緊迫性。

　　一方面在給藥方法和途徑上將會有進一步突破，不少實驗室、醫(yī)藥公司正加緊智能胰島素遞藥體系、無痛吸入式或口服胰島素的研發(fā)和轉化；另一方面細胞療法也是關注重點，比如如何更長久、更安全地移植胰島細胞以及進行誘導干細胞的培育等，這些都是非常有前景的研發(fā)方向。

　　Part2：80后跨領域青年科學家是如何煉成的？

　　背景：顧臻教授本科就讀于南京大學化學化工學院化學系，2003年保送至高分子科學與工程系讀碩士，2010年在UCLA獲得化工與生物分子工程博士學位，同年獲聘于麻省理工學院化工系/Koch癌癥復合研究中心、哈佛大學醫(yī)學院，師從藥物傳遞、生物醫(yī)學工程奠基人RobertLanger教授。

　　生物探索：研究方向從化學領域逐漸轉變生物領域，這其中經歷了怎樣的過程？

　　顧臻：我從小對生物醫(yī)學很感興趣，一直想報考有關專業(yè)。后來高考不是很理想，但有幸讀了也很喜歡的化學專業(yè)。后來發(fā)現化學可以滲透到多個領域，特別是醫(yī)藥。我在南京大學本科及碩士的時候的研究方向為基于導電高分子的發(fā)光器件，后來發(fā)現導電高分子也可以用于生物分子的檢測。到后來在UCLA接觸到了生物納米技術、生物分子工程等，逐漸步入藥物遞送這個研究領域。

　　我在南大的導師沈群東教授及UCLA的YiTang教授他們都非常鼓勵創(chuàng)新，推崇奇思妙想（crazyidea），給了我很多“自由發(fā)揮”的空間。在南大曾在導電高分子的水溶液里養(yǎng)過蝌蚪；而在UCLA，YiTang教授是生物合成學的頂尖專家，他見我對生物材料感興趣，專門從當時較為緊張的經費中拿出一筆錢讓我建立細胞房，開展當時在他實驗室“非主流”的課題－胞內功能蛋白質的輸運。事實上“藥物遞送”是多學科高度交叉的領域，很慶幸自己有化學、高分子、生物分子工程及機械加工等復合研究經歷。

　　生物探索：這些年的科研生涯中，印象最深刻的事情是什么？遇到過最大的困難是什么？

　　顧臻：印象最深的一件事是在本科畢業(yè)前夕，當時要合成一個水溶性發(fā)光高分子的單體，嘗試了兩個多月一直沒有成功。后來想再試一次，剛將反應開始，感冒發(fā)燒了，當時正逢“非典”，沒來得及關反應，很快被隔離了。一周后，我被“放了出來”，驚喜地發(fā)現燒瓶里出現了日思夜想地乳白色的產物。后來重復實驗發(fā)現這個反應要持續(xù)６０多個小時以后才會得到大量產物，而通常按照文獻最多兩天后就終止反應了。這些經歷告訴我，做科研一方面要堅持；另一方面，有時“陰差陽錯”可能會帶來意想不到的結果。

　　最大的困難也是發(fā)生在那個時間。當時要把合成出來的材料做成器件，即把高分子在導電玻璃上鋪一層薄膜。實驗室條件簡陋，沒有旋涂裝置，于是自己DIY，將攪拌器翻過來，在攪拌頭上貼一個奶粉罐頭的蓋子，作為一個簡易版旋涂儀。后來反復調試，竟然做成了?？吹阶约旱钠骷谝构庀掳l(fā)出幽幽綠光的那天正好是我生日，很興奮。我現在也經常勉勵學生：實驗條件差一點不要緊；沒有條件，可以千方百計地創(chuàng)造條件。

　　生物探索：據悉，除了糖尿病治療，您的實驗室在抗癌遞藥方面的研究也很有特色，能否做簡要介紹？

　　顧臻：我們在抗癌遞藥方面，主要圍繞開發(fā)基于“程序式遞藥”的靶向制劑。簡單講，就是根據腫瘤微環(huán)境及腫瘤細胞的一些生理特點設計相關的材料，比如能隨蛋白酶的活性響應、隨能量分子ATP的梯度響應等。隨后，利用這些材料包裹一種或多種抗癌藥物，使得它們一旦進入體內后，不僅可以靶向到腫瘤或癌細胞，而且可以在腫瘤位置或細胞內精準地觸發(fā)，很快將最大劑量的藥物釋放出來，發(fā)揮最佳的療效。同時我們也正在結合目前生物醫(yī)學研究的熱點開展相關研究，如免疫抗癌、基因編輯等。

　　生物探索：作為一名80后的青年科學家，您覺得哪些品質是科研人員必不可少的？

　　顧臻：就我自己實驗室而言，根據每個學生的具體情況，通常強調四個“想”。第一個是“ThinkBig”：對課題要有全局觀，以問題為導向的同時，放寬眼界，勇于創(chuàng)新，支持“1—>n”的改進性研究，但更鼓勵“0—>1”的從無到有的革命性突破；第二個是“ThinkoutofBox”：在專注自己課題的同時，博采眾長，觸類旁通，善于利用他山之石；第三個是“ThinkandDo”：不能光想不做，執(zhí)行力要強，能很快將想法付諸實踐、進行驗證；第四個是“ThinkofOthers”：實驗室好比一個小社會，在追求個人成功時，要有團隊精神，要與人為善、寬容大度。

　　生物探索：您師從的RobertLanger教授不僅是學術大牛，也是創(chuàng)業(yè)奇才。您對科學家創(chuàng)業(yè)怎么看？有創(chuàng)業(yè)的打算嗎？

　　顧臻：RobertLanger教授非常鼓勵科研成果的轉化及創(chuàng)業(yè)。我十分認同他曾總結的對成功經營一個科技創(chuàng)業(yè)公司所需要的三個P：即1）最好有Platform(平臺技術)：要有廣泛的應用，開闊的市場；2）Paper（論文）：最好有高影響力的學術論文為支撐，在專業(yè)技術上過關且具有潛在影響力；3）Patent（專利）：受保護并有明晰的知識產權。目前我和合作伙伴剛成立一家生物制劑公司，并打算在今年底前再成立一家圍繞新型胰島素制劑研發(fā)的公司。

　　關于顧臻

　　現為美國北卡大學教堂山分校醫(yī)學院、藥學院，北卡州立大學工學院聯合生物醫(yī)學工程系助理教授；其研究方向包括蛋白質遞藥系統(tǒng)、生物醫(yī)用高分子材料、納米制劑、再生醫(yī)學工程等。長期致力于智能遞藥體系的創(chuàng)新研發(fā)；近年來，在PNAS、NatureCommunications、AdvancedMaterials、JACS、AngewandteChemie等刊物發(fā)表論文60余篇，申請專利20余項；曾獲“美國糖尿病學會青年教授獎”、“美國糖尿病學會PathwayAward”、“SigmaXi協會青年教授研究獎”及“細胞/分子生物工程創(chuàng)新者獎”等。