Akt與腫瘤細(xì)胞的糖代謝(四)：細(xì)胞能量代謝

2017-12-07 來源：腫瘤代謝營養(yǎng)治療標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：終產(chǎn)物丙酮酸則可轉(zhuǎn)化為乳酸并產(chǎn)生NAD+；或進(jìn)一步在線粒體被氧化；還可轉(zhuǎn)氨為丙氨酸.

　　對(duì)于單細(xì)胞生物（如細(xì)菌），它們的代謝調(diào)控已經(jīng)進(jìn)化到不僅可以感知環(huán)境中的營養(yǎng)成分是否充足，而且可以匯聚環(huán)境中的碳、氮、自由能為合成一個(gè)新細(xì)胞提供必要的生物材料。而在營養(yǎng)匱乏時(shí)，單細(xì)胞生物會(huì)選擇性停止生物材料的合成，轉(zhuǎn)而通過對(duì)代謝過程的調(diào)控從有限的資源中獲得最大的自由能來度過饑餓階段。而對(duì)于多細(xì)胞生物，如哺乳動(dòng)物細(xì)胞，大多數(shù)細(xì)胞都處在有穩(wěn)定營養(yǎng)供應(yīng)的環(huán)境中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞之所以可以阻止失去調(diào)控的細(xì)胞增殖的發(fā)生，是因?yàn)檫@些哺乳動(dòng)物的細(xì)胞通常并不從環(huán)境中直接獲得營養(yǎng)，除非是在生長因子刺激的情況下。而腫瘤細(xì)胞正是通過基因突變的方式克服了生長因子的依賴性，而從功能上改變了受體信號(hào)的傳導(dǎo)通路，并獲得了持續(xù)性的、不依賴生長因子受體信號(hào)通路的活化與對(duì)營養(yǎng)的持續(xù)性攝取和代謝，以保障細(xì)胞的存活并為細(xì)胞生長提供所需的能量(2)。癌基因的突變對(duì)代謝調(diào)控改變的結(jié)果，是讓腫瘤細(xì)胞獲得達(dá)到甚至超過細(xì)胞生長與增值必須的營養(yǎng)成分，尤其是葡萄糖的攝取(2)。為了讓大家更好的了解腫瘤糖代謝調(diào)控的改變，這里我先簡單復(fù)習(xí)一下正常細(xì)胞糖代謝的過程，糖，脂，蛋白質(zhì)的相互轉(zhuǎn)化，以及不同細(xì)胞狀態(tài)下糖的三種代謝模式。

　　葡萄糖的攝取，利用及代謝轉(zhuǎn)化——Akt與糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族GLUTs

　　來自食物的多糖（polysaccharide）通過腸道粘膜上皮細(xì)胞消化降解而產(chǎn)生單體的葡萄糖及半乳糖，到達(dá)腸道微絨毛的葡萄糖和半乳糖通過ATP-依賴的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度才能被吸收。進(jìn)入血液的葡萄糖是不能自由進(jìn)入生物膜的。這一過程與腎小管上皮葡萄糖與半乳糖的重吸收是一樣的，都依賴一種跨膜的鈉離子電化學(xué)梯度的驅(qū)動(dòng)。而控制這個(gè)跨膜的鈉離子梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白就是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一個(gè)由12個(gè)跨膜區(qū)域形成的同源四聚體膜小孔。而促進(jìn)被吸收進(jìn)入血液的葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的閥門開關(guān)又叫做葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Gluts）(8,9)。這些葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與上面說的鈉-葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是相似的，是由12個(gè)跨膜區(qū)域形成的同源五聚體而不是四聚體膜小孔。

　　與心肌主要依賴脂肪酸提供能量來源不同，腦、肝與骨骼肌都主要依賴葡萄糖提供能量。而葡萄糖代謝中的關(guān)鍵限速步驟還是控制在攝取葡萄糖進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞和肝、腦組織細(xì)胞內(nèi)的Gluts蛋白上。盡管有40-60%的氨基酸序列的同源性，然而在不同組織器官表達(dá)的Gluts蛋白卻不相同。在紅細(xì)胞膜表面主要表達(dá)Glut1，但Glut1也廣泛分布在機(jī)體不同組織細(xì)胞膜上，包括骨骼肌，血管內(nèi)皮細(xì)胞等。內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)Glut1，還可以與腦細(xì)胞膜特異表達(dá)的Glut3一起參與維持大腦葡萄糖的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。不過，在大腦，Glut3與葡萄糖的親和力要高于Glut1。Glut2主要表達(dá)在肝，小腸，腎臟及胰腺β細(xì)胞表面，也參與對(duì)葡萄糖吸收入血液的調(diào)節(jié)。Glut4主要表達(dá)在胰島素敏感的組織細(xì)胞表面，如骨骼肌及脂肪細(xì)胞，從數(shù)量上來說，Glut4負(fù)責(zé)了機(jī)體大多部分葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)工作。胰島素和運(yùn)動(dòng)都可以促進(jìn)骨骼肌和脂肪細(xì)胞內(nèi)的Glut4向細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)位，從而使葡萄糖的攝取比靜止?fàn)顟B(tài)增加大約20倍。運(yùn)動(dòng)和胰島素是通過活化Akt進(jìn)而促進(jìn)Glut4的活化（磷酸化）與膜轉(zhuǎn)位的，因此Akt通過對(duì)Glut4表達(dá)和膜轉(zhuǎn)位的直接調(diào)控而成為胰島素依賴性葡萄糖攝取入骨骼肌及脂肪細(xì)胞的關(guān)鍵分子(3,8,9)。其重要性還得到了來自Akt2和Akt下游效應(yīng)分子RSK（S6kinase）基因敲除小鼠表型的驗(yàn)證，二者均表現(xiàn)為低胰島素性糖耐受，RSK敲除小鼠還表現(xiàn)出胰島細(xì)胞的萎縮（有關(guān)Akt信號(hào)道路對(duì)葡萄糖代謝調(diào)控的具體分子機(jī)制詳見第4部分）。除了上面提到的四個(gè)主要Gluts外，還有在回腸主要表達(dá)的Glut5,Glut6是個(gè)假基因（pseudogene），Glut7則活躍在肝臟微粒體中。

　　在生理情況下，活化的Akt可以通過加速葡萄糖快速攝取和分解代謝與線粒體的氧化磷酸化而迅速增加細(xì)胞能量ATP產(chǎn)生(3,8,9)。Akt對(duì)線粒體氧化磷酸化的調(diào)控主要是通過加速線粒體己糖激酶HK(mitochondriahexokinase，mtHK,包括HKI和HKII)與線粒體壓力依賴性陰離子通道蛋白（VDAC）的結(jié)合而增強(qiáng)糖酵解與線粒體的氧化磷酸化的偶聯(lián)。通過促進(jìn)mtHK與線粒體的結(jié)合，Akt還促進(jìn)了細(xì)胞的存活。關(guān)于Akt對(duì)葡萄糖酵解糖流量或潮量（glycolyticflux）的代謝調(diào)控可能有多種機(jī)制參與(3,8,9)。首先，Akt可以通過增加Glut1,2,4等的表達(dá)，和通過調(diào)節(jié)Gluts向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位而促進(jìn)葡萄糖的攝取。其次，增加的氧化磷酸化與糖酵解可能在動(dòng)力學(xué)上偏向支持糖酵解糖流量的增加。第三，高度活化的Akt可以激活下游的mTORC1進(jìn)而促進(jìn)HIF-1a在常氧狀態(tài)下的累積（不被VHL降解）而增加Glut1,HK(mtHK),和乳酸脫氫酶（LDH）的富集。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)攝取的增加伴隨氧化磷酸化的增加，導(dǎo)致G-6-P(Glucose-6-phosphate)在糖酵解和磷酸戊糖通路（PPP，pentosephosphatepathway）供應(yīng)和被利用的增加，Akt通過對(duì)GSK3b磷酸化滅活而阻斷糖原的合成和貯積。第四，Akt磷酸化并激活PFK2(phosphofructokinase-2),導(dǎo)致PKF2產(chǎn)物果糖2,6二磷酸（fructose2,6-bisphosphate）誘導(dǎo)的PKF1活化。來自線粒體三羧酸（tricarboxylicacid，TCA）循環(huán)產(chǎn)生的枸櫞酸被轉(zhuǎn)移到胞漿中，在ATP-枸櫞酸降解酶（ATP-citratelyase，ACS）作用下被用作產(chǎn)生乙酰輔酶A（CoA）的原料。而ACS也是直接受Akt磷酸化和活化的調(diào)控。因此，通過增加枸櫞酸的利用，Akt還可以幫助增加TCA循環(huán)通量。最后，活化的Akt增加細(xì)胞ATP水平可以幫助維持低水平的AMPK(AMP--activatedproteinkinase)的活性，這又是完全活化Akt下游mTORC1所必需的（圖2）(3,4)。

　　糖、脂、蛋白的轉(zhuǎn)化

　　葡萄糖可以支撐許多和細(xì)胞生長與增殖相關(guān)的代謝活動(dòng)。生物合成所需三大類別的大分子—脂肪酸，氨基酸和核苷酸都需要依賴來自葡萄糖代謝產(chǎn)生的能量ATP和代謝中間產(chǎn)物，如枸櫞酸和丙酮酸。糖酵解作為葡萄糖代謝的主要方式可以產(chǎn)生丙酮酸和乳酸。一部分丙酮酸進(jìn)入線粒體被轉(zhuǎn)化為乙酰CoA和通過在TCA循環(huán)中被氧化。用于脂肪酸合成的糖代謝中間產(chǎn)物枸櫞酸便來自TCA循環(huán)。通過對(duì)TCA循環(huán)中的其它中間產(chǎn)物的轉(zhuǎn)氨基作用，而產(chǎn)生了氨基酸，如谷氨酸和天冬氨酸。蛋白合成與核糖體的生物合成都需要氨基酸，核糖體正是由蛋白和核酸構(gòu)成。核苷酸的生物合成需要許多代謝中間產(chǎn)物的參與，其中，甲基團(tuán)來自于對(duì)葉酸的代謝。葡萄糖通過磷酸戊糖途徑（PPP）而產(chǎn)生還原型NADPH和5-磷酸作為合成核苷酸的原料，或者進(jìn)入酵解，酵解產(chǎn)生的ATP和NADH及其他中間產(chǎn)物將作為合成膜磷脂的底物。終產(chǎn)物丙酮酸則可轉(zhuǎn)化為乳酸并產(chǎn)生NAD+；或進(jìn)一步在線粒體被氧化；還可轉(zhuǎn)氨為丙氨酸.