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惡性腫瘤與胰島素抵抗

2017-12-06 來(lái)源:腫瘤代謝營(yíng)養(yǎng)治療  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:與胰島素結(jié)構(gòu)相似,但不在胰島細(xì)胞內(nèi)合成,由機(jī)體多種組織、器官合成和分泌

 

 
  胰島素抵抗:一定劑量的胰島素的生物學(xué)效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)值的一種病理生理狀態(tài)。其概念最早于20世紀(jì)30年代被提出,當(dāng)時(shí)學(xué)者發(fā)現(xiàn),糖尿病患者個(gè)體之間對(duì)外源性胰島素降低血糖的反應(yīng)存在差異,第一次使用了“胰島素抵抗”一詞。而隨著研究的不斷深入,學(xué)者們發(fā)現(xiàn)糖、脂肪代謝異常均與胰島素抵抗有著密切聯(lián)系。
 
  目前,胰島素抵抗通用的診斷指標(biāo)是采用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)測(cè)定葡萄糖代謝速率(GDR),GDR>9mg/min被定義為胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)則多采用空腹血漿胰島素(FIN,單位是μU/ml)與空腹血糖(FBG,單位是mmol/L)乘積的倒數(shù)作為判斷標(biāo)準(zhǔn),若該數(shù)值<1.0,則認(rèn)為存在胰島素抵抗。
 
  胰島素抵抗并非單一因素所致,遺傳因素、環(huán)境因素及行為因素均參與其中。胰島素自胰島β細(xì)胞分泌后,經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)礁巍⒅?、肌肉等組織和器官,之后與細(xì)胞膜上的胰島素受體特異性結(jié)合,進(jìn)而通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮效應(yīng)。在這一過(guò)程中的任何一步發(fā)生缺陷,都可能導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。
 
  高胰島素血癥是重要危險(xiǎn)因素
 
  20世紀(jì)初研究者發(fā)現(xiàn)高血糖與腫瘤之間有某種相關(guān)性。目前,關(guān)于胰島素抵抗與腫瘤之間存在聯(lián)系的說(shuō)法已基本得到公認(rèn)。而有關(guān)胰島素抵抗與胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等癌癥的發(fā)生及患者預(yù)后間的關(guān)系也有大量報(bào)道。
 
  由于結(jié)直腸癌的發(fā)生與高熱量、高脂肪、低纖維飲食等危險(xiǎn)因素相關(guān),且其發(fā)病率與肥胖發(fā)生率平行,研究者較早關(guān)注到其與胰島素抵抗的關(guān)系。埃森(Essen)和焦萬(wàn)努奇(Giovannucci)最先提出了“高胰島素血癥一結(jié)直腸癌假設(shè)”,認(rèn)為連接代謝綜合征、糖尿病和腫瘤的橋梁是高胰島素血癥。
 
  一項(xiàng)在全美開(kāi)展的研究對(duì)118403名女性注冊(cè)護(hù)士中位隨訪18年后發(fā)現(xiàn),有T2DM病史者患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)升高[危險(xiǎn)比(RR)=2.39],而糖尿病病史超過(guò)15年者的RR反而有所下降。作者認(rèn)為,這可能與糖尿病病史較長(zhǎng)的患者已經(jīng)由高胰島素及胰島素抵抗轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素分泌絕對(duì)不足有關(guān)。這更加提示胰島素抵抗及高胰島素狀態(tài)是結(jié)直腸癌的重要危險(xiǎn)因素。博魯簡(jiǎn)(Borugian)等通過(guò)大鼠研究也證明,高胰島素血癥可促進(jìn)致癌劑誘發(fā)的直腸、結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
 
  目前多數(shù)研究認(rèn)為,胰島素-IGF-1/IGFBP功能失調(diào)及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路異常是與腫瘤發(fā)生作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
 
  胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥,使外周血中IGF-l水平升高,而IGF-1通過(guò)其通路下游成員Shc、Grb2和SOS等激活RAS等通路。胰島素和IGF-1還可以通過(guò)胰島素受體底物-l(IRS-l)激活PI3K信號(hào)通路。IRS-1還與E鈣鉆素、β鏈接素形成復(fù)合物,從而與細(xì)胞粘附有關(guān)。IGF-1還可使β鏈接素蛋白更穩(wěn)定,后者是Wnt信號(hào)通路最重要的分子之一。除與IGF-1結(jié)合外,IGFBP還與其他分子存在相互作用,如與整合素α5βl、潛伏型TGFβ結(jié)合蛋白-1及TGFβ受體V等。這些蛋白與蛋白之間的相互作用將對(duì)相應(yīng)通路產(chǎn)生一定影響。胰島素-IGF-l/IGFBP軸引起的上述信號(hào)通路變化,最終將影響腫瘤的發(fā)生。
 
  此外,IGF-2也可促進(jìn)多種細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞凋亡。正常情況下,其表達(dá)受基因印記的調(diào)控。中川(Nakagawa)等研究表明,IGF-2基因印記丟失(LOI)可致雙等位基因表達(dá),從而致IGF-2水平增高。流行病學(xué)調(diào)查提示,有大腸癌家族史者發(fā)生LO1的危險(xiǎn)度提高到5.15倍,有大腸粘膜增生史者發(fā)生LO1的危險(xiǎn)度提高到4.72倍;LO1在腺瘤者的發(fā)生率提高到3.46倍,而在大腸癌者中則升高到21.7倍。腫瘤中IGF-2的表達(dá)量異常增加及LO1的現(xiàn)象,提示IGF-2的表達(dá)異常是腫瘤發(fā)生的相關(guān)因素。但腫瘤中IGF-2印記形成和丟失的機(jī)制尚不清楚,可能是與等位基因差異性甲基化區(qū)域(DMR)的甲基化狀態(tài)等相關(guān)。有研究對(duì)20例原發(fā)性大腸癌患者的癌組織進(jìn)行序列分析發(fā)現(xiàn),其中12例有IGF-2印記丟失者的IGF-2DMR呈低甲基化狀態(tài),而8例印記正常者的IGF-2DMR表現(xiàn)為正常的半甲基化狀態(tài)。
 
  胰島素-IGF/IGFBP通路相關(guān)藥物研究
 
  在動(dòng)物模型中,IGF-IR拮抗劑可抑制腫瘤細(xì)胞的形成和生長(zhǎng),并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的凋亡易感性。近來(lái),針對(duì)IGF-IR的單抗藥物已經(jīng)先后公布了I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
 
  在胰腺癌的治療中,吉西他濱聯(lián)合IGF-IR拮抗劑/DR-5激動(dòng)劑(conatu-mumab)較吉西他濱單藥顯示部分緩解(PR)率升高及無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期的改善。2011年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)報(bào)道另一種IGF-IR單抗dalotuzumab聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗治療K-ras基因野生型晚期大腸癌患者初步研究結(jié)果,但患者PFS期和總生存(05)期均劣于安慰劑聯(lián)合伊立替康加西妥昔單抗組患者。
 
  目前關(guān)于胰島素-IGF/IGFBP信號(hào)通路中IGF-2基因印記丟失、IGFBP-3抑制腫瘤生長(zhǎng)的研究也成為熱點(diǎn)。相信隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展,對(duì)胰島素-IGF/IGFBP通路研究不斷深人,針對(duì)這一通路藥物定會(huì)在腫瘤治療中發(fā)揮更大的作用。
 
  IGF家族與腫瘤發(fā)生相互作用的可能機(jī)制
 
  IGF家族:IGF:IGF-1、IGF-2
 
  IGFR:IGF-1R、IGF-2R
 
  IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)
 
  IGF-1:對(duì)于正常細(xì)胞并非必需,但對(duì)于惡性細(xì)胞有較強(qiáng)有絲分裂原性和杭凋亡活性;能通過(guò)腫瘤細(xì)胞自分泌或旁分泌產(chǎn)生,促進(jìn)其分化、生長(zhǎng)
 
  IGF-2:與胰島素結(jié)構(gòu)相似,但不在胰島細(xì)胞內(nèi)合成,由機(jī)體多種組織、器官合成和分泌
 
  IGF結(jié)合蛋白(IGFBP):IGF的活性調(diào)節(jié)因子,主要在肝臟合成,只與IGF結(jié)合而不與胰島素結(jié)合;主要作用包括調(diào)節(jié)IGF,在特定細(xì)胞基質(zhì)中儲(chǔ)存IGF,但不依賴(lài)IGF而發(fā)揮作用。
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