卒中發(fā)生4.5小時內，采用重組組織型纖溶酶原激活物（rtPA）進行靜脈內溶栓是急性缺血性卒中的主流治療方法。盡管靜脈內rtPA可改善臨床結局，但出血并發(fā)癥限制了其臨床廣泛應用，rtPA溶栓最為嚴重的并發(fā)癥為癥狀性腦出血（sICH），其死亡率接近50%。

　　近期JAMANeurology發(fā)表了一篇綜述，總結了sICH的定義和目前治療措施。

　　一溶栓后sICH定義

　　歐洲急性腦卒中合作研究II（ECASSII）將sICH定義為：缺血性腦卒中后影像學上有出血表現(xiàn)，包括出血性梗塞分類HI1、HI2和腦實質梗塞分類PH1、PH2（見表）。

　　ECASSII分級是使用最廣泛的sICH定義之一，其中PH2級患者臨床結局較差。

　　二sICH的治療和管理

　　美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會指南中指出需評估和降低sICH發(fā)生風險，如控制血壓（治療后<180/105mmHg），在治療最初的24小時內避免使用抗凝和抗血小板藥物，凝血因子和血小板替代治療，但相關治療細節(jié)的支持證據(jù)有限。

　　在卒中指南遵循計劃中，55%的患者接受了各種可能逆轉靜脈rtPA作用的治療，包括使用新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、維生素K等。此外，約有40%的sICH患者有持續(xù)性出血。

　　由于靜脈rtPA相關的凝血障礙所致圍手術期風險較高，因此sICH患者應避免緊急手術治療。

　　1.治療選擇

　　可能有效防止sICH患者血腫擴大和神經(jīng)癥狀惡化的治療包括：維生素K、新鮮冷凍血漿、冷凝蛋白、凝血酶原復合物、血小板輸注和ε-氨基己酸。

　　這些治療的相關數(shù)據(jù)大多借鑒了華法林相關顱內出血的研究，但是靜脈rtPA的作用機制不同于華法林，因此每種治療的具體方法可能不同；此外，與華法林相關的顱內出血不同，溶栓后24-36小時后和抗血栓治療前，sICH患者需再次行CT檢查以評估臨床癥狀的惡化情況。

　　溶栓相關sICH剛出現(xiàn)時，可能并無臨床癥狀惡化表現(xiàn)，因為出血常先發(fā)生在梗塞的腦組織內，sICH癥狀可能被患者已有的神經(jīng)缺損所掩蓋，數(shù)小時后由于占位效應或顱內壓增高，才會發(fā)現(xiàn)新癥狀，因此需要早期診斷和積極糾正凝血障礙。

　　2.rtPA的作用機制

　　rtPA靜脈溶栓的作用機制為將纖溶酶原活化成纖溶酶，從而分解纖維蛋白。rtPA的作用時間很短，停止滴注后5分鐘內可被清除50%，10分鐘內可被清除80%；rtPA主要被肝清除，從尿液中排出。

　　盡管可被快速清除，rtPA延長凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，減少纖溶酶原水平的作用可持續(xù)24小時。

　　纖溶酶原減少程度與溶栓程度和出血風險最為相關，譬如，治療6小時后，若纖溶酶原減少超過200mg/dL，發(fā)生sICH的風險增加。隨機對照研究顯示，rtPA劑量在0.9mg/kg（最大劑量90mg）是安全的，可有效溶栓。

　　靜脈應用rtPA后發(fā)生sICH，不僅與溶栓引起的凝血障礙有關，還與血腦屏障破壞相關。因此，臨床醫(yī)師選擇預防sICH發(fā)生或防止sICH后果惡化的治療時，不僅要考慮溶栓帶來的凝血障礙，還應考慮血腦屏障的完整性。

　　3.新鮮冷凍血漿

　　新鮮冷凍血漿是指-18℃冷凍的血漿，包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白。這些凝血因子可通過激活凝血級聯(lián)反應，促進纖維蛋白形成，因此可對抗rtPA引起的纖溶酶活性增高。

　　靜脈滴注大劑量新鮮冷凍血漿應緩慢進行，防止血容量負荷過重或其它輸注反應；但這也延長了糾正出血患者凝血障礙所需的時間。

　　華法林引起的顱內出血，新鮮冷凍血漿在低輸注反應（如輸注相關肺損傷、感染和過敏）風險下，平均需要30個小時才能將國際標準化比率糾正至正常范圍。

　　盡管溶栓性sICH的凝血障礙與華法林所致顱內出血的凝血障礙機制各異，但這兩種病理均需長時間才能糾正，可能在凝血障礙被糾正之前，就會出現(xiàn)血腫增大和臨床情況惡化。

　　4.維生素K

　　維生素K可促使肝臟合成凝血因子II、VII、IX和X，以及內源性抗凝血蛋白C和S。盡管維生素K治療相對安全，但肝臟合成上述因子需要時間，因此對于緊急糾正凝血障礙來說并不能作為理想的單一治療。

　　靜脈滴注維生素K10mg，可在12-24小時內糾正華法林所致的凝血障礙，且過敏反應小。但是，對于溶栓性出血來說，凝血障礙的主要機制并非缺乏上述凝血因子，而是纖維蛋白原的降解。

　　因此，由于糾正凝血障礙所需時間長且纖維蛋白原水平得不到有效的補充，維生素K并非sICH患者理想的單一療法。然而，維生素K治療可激活外源性和內源性凝血途徑，促進纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，減少纖溶酶活性，有助于穩(wěn)定腦實質內的血腫。

　　5.凝血酶原復合物

　　凝血酶原復合物為凝血因子II、VII、IX和X以及蛋白C和S的復合物，可通過因子IX激活內源性凝血途徑，通過因子VII激活外源性途徑。兩種途徑最終激活因子X和因子Xa，將凝血酶原轉化為凝血酶，進而將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白凝塊。

　　華法林所致顱內出血患者應用凝血酶原復合物不需要大容量靜脈內滴注，且使用30分鐘內即可糾正國際標準化比率。

　　然而，由于rtPA降低了纖維蛋白原的水平，因此應用凝血酶原復合物的患者可能還需要補充纖維蛋白原。應用凝血酶原復合物糾正凝血障礙，需考慮血栓形成風險（較低，約為1%），特別是缺血性卒中患者更應注意此點。

　　6.ε-氨基己酸

　　ε-氨基己酸可通過防止纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，還可直接抑制纖溶酶蛋白水解活性，穩(wěn)定纖維蛋白凝塊。ε-氨基己酸的半衰期較短（2小時），峰效應出現(xiàn)在應用后3小時左右。

　　對于rtPA相關sICH患者來說，由于纖維蛋白的溶解，纖溶酶活動增強，纖維蛋白原降低。ε-氨基己酸不僅可抑制纖維蛋白的溶解，還可增加纖維蛋白原的水平。

　　由于相對較快的峰效應以及可有效抑制纖維蛋白的溶解，因此可考慮對sICH患者應用ε-氨基己酸；其治療潛在的風險為ε-氨基己酸理論上可增加血栓性事件風險，但這并未得到meta分析的支持。