帕金森病(Parkinson'sdisease)是以靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩等為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也伴有各種非運(yùn)動(dòng)癥狀，如睡眠障礙、嗅覺(jué)減退、認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中自主神經(jīng)功能障礙是非運(yùn)動(dòng)癥狀的一個(gè)重要組成部分。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙可出現(xiàn)于帕金森病運(yùn)動(dòng)前期，并且是帕金森病常見(jiàn)的臨床癥狀，對(duì)自主神經(jīng)癥狀的識(shí)別不僅有助于帕金森病的早期診斷，也有助于帕金森病與帕金森疊加綜合征多系統(tǒng)萎縮(MSA)等的鑒別診斷。我們就帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)、可能機(jī)制、治療及檢查方法等方面做一綜述。

　　一、自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現(xiàn)、可能機(jī)制及治療

　　(一)心血管系統(tǒng)功能障礙

　　1．體位性低血壓(orthostatichypotension，OH)：

　　OH，即患者由臥位變?yōu)榱⑽粫r(shí)收縮壓下降大于20mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或舒張壓下降大于10mmHg。OH見(jiàn)于50%左右的帕金森病患者[1]。既往認(rèn)為OH是由于多巴胺治療的結(jié)果，但最近的研究表明OH可能是由于血管去交感神經(jīng)支配造成的。正常情況下，壓力感受器介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮引起血管收縮維持立位血壓，而這種血管收縮的代償功能在帕金森病患者中是減弱或者缺失的，從而導(dǎo)致OH，OH可先于帕金森病進(jìn)展之前出現(xiàn)。對(duì)35例帕金森病合并OH的患者的臨床資料做回顧性分析發(fā)現(xiàn)，21例患者有早發(fā)性O(shè)H(即OH在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生前、與運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)或在運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生1年內(nèi)出現(xiàn))，其中4例(占35例的11%)先于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[2]。然而，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，OH并不能預(yù)測(cè)帕金森病[3]。OH可能與嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁、認(rèn)知障礙、精神并發(fā)癥、夜間睡眠障礙和白天嗜睡相關(guān)。在OH治療方面，非藥物治療建議：頭高位睡眠；避免加重因素[飲食過(guò)量、酒精、高溫、藥物(利尿藥以及其他可導(dǎo)致OH的降壓藥、左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑)]、增加胸腔內(nèi)壓的活動(dòng)(便秘、咳嗽)；增加水(2.0～2.5L/d)和鹽(>8g或150mmol/d)的攝入；穿彈力襪；避免快速轉(zhuǎn)換體位等。藥物治療建議：歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟運(yùn)動(dòng)障礙病協(xié)會(huì)(EFNS-MDS)推薦興奮外周α腎上腺素受體的鹽酸米多君；氟氫可的松被認(rèn)為可能有效，但需注意不良反應(yīng)；去甲腎上腺素前體屈昔多巴等[4]。

　　2．餐后低血壓：

　　在健康人群，攝入食物后胃腸道和胰腺分泌激素等造成的內(nèi)分泌改變可伴隨心臟及局部血流動(dòng)力學(xué)的代償反應(yīng)，因而不會(huì)影響餐后系統(tǒng)血壓。既往對(duì)自主神經(jīng)衰竭的患者研究顯示，由于餐后內(nèi)臟血液供應(yīng)的代償機(jī)制受損，即使在仰臥位時(shí)也會(huì)出現(xiàn)餐后低血壓。糖類(lèi)較蛋白質(zhì)或脂肪更容易降低餐后血壓。餐后低血壓可加重OH[5]，而且可能在早晨或飽餐后更為嚴(yán)重。關(guān)于帕金森病患者餐后低血壓嚴(yán)重程度有不同的報(bào)道。有研究報(bào)道老年帕金森病患者餐后低血壓的發(fā)生率及嚴(yán)重程度較OH高[6]。

　　(二)胃腸功能障礙

　　1．流涎：

　　流涎是帕金森病患者常見(jiàn)癥狀，有研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)半數(shù)的早期帕金森病患者出現(xiàn)過(guò)度流涎[7]。過(guò)度流涎可能是由于帕金森病患者吞咽困難造成的[8]。所有的推薦性治療都是針對(duì)短期治療，因?yàn)楝F(xiàn)有研究時(shí)間均未超過(guò)1個(gè)月。異丙托溴銨噴霧治療帕金森病流涎的療效及安全性尚不確定。甘羅溴銨在極短期治療帕金森病流涎是有效的，但超過(guò)1周后的療效尚不確定。有研究顯示A型和B型肉毒桿菌毒素治療帕金森病流涎有效，且在監(jiān)測(cè)下安全性尚可[9]。

　　2．胃腸蠕動(dòng)過(guò)緩：

　　胃腸蠕動(dòng)過(guò)緩是帕金森病患者最常見(jiàn)的自主神經(jīng)癥狀。Cersosimo等[10]的研究顯示，在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)的胃腸功能障礙中便秘占87%、其他排便功能障礙占58.9%，口干占20.5%。有報(bào)道稱(chēng)胃輕癱可能先于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，但便秘是目前公認(rèn)的出現(xiàn)在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀之前的自主神經(jīng)功能障礙。Honolulu心臟項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)便秘可先于帕金森病臨床癥狀出現(xiàn)[11]，并且每天排便少于1次的男性患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)是每天排便1次的男性的2.7倍，是每天排便超過(guò)2次的男性的4.5倍。尸檢發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的食管至結(jié)腸的整個(gè)胃腸道黏膜下神經(jīng)叢內(nèi)均有路易體病理改變，以食管下段Auerbach神經(jīng)叢的神經(jīng)元內(nèi)為著[12]。最新研究結(jié)果表明，在帕金森病患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，結(jié)腸就已經(jīng)出現(xiàn)α-突觸核蛋白病理改變。排便頻率和便秘信息相對(duì)容易采集，因而便秘有潛力作為一種篩查早期帕金森病的工具。

　　在便秘治療方面，非藥物治療建議：調(diào)整飲食；增加飲水、高纖維食物、膳食纖維；增加運(yùn)動(dòng)。藥物治療建議：減少或停用抗膽堿藥物；使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等；EFNS-MDS推薦聚乙二醇，其療效及安全性均較高[13]。

　　(三)性功能障礙

　　性功能障礙是帕金森病的常見(jiàn)癥狀，50%的患者存在性功能障礙，大多數(shù)表現(xiàn)為性功能減退，少數(shù)表現(xiàn)為性功能亢進(jìn)。很難說(shuō)明性功能障礙是由于疾病本身所致還是多巴胺能藥物所致[14]。受體激動(dòng)劑可能在性欲和陰莖勃起等結(jié)構(gòu)血管舒張方面有一定作用，因而可致性功能亢進(jìn)。一項(xiàng)回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發(fā)展成帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)是正常者的3.8倍[15]，年輕人群風(fēng)險(xiǎn)性甚至更高。研究發(fā)現(xiàn)，在確診前5年利用勃起功能障礙預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為神經(jīng)變性疾病的敏感度約為68%[16]，提示勃起功能障礙可能是帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀前期非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。治療方面：(1)性功能減退：EFNS-MDS建議加用昔多芬(西地那非)；也可加用多巴胺受體激動(dòng)劑。(2)性功能亢進(jìn)：建議停用多巴胺受體激動(dòng)劑；癥狀嚴(yán)重者可加用非典型抗精神病藥物。

　　(四)泌尿系統(tǒng)功能障礙

　　O'Sullivan等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者中，泌尿功能障礙約占非運(yùn)動(dòng)癥狀的16.5%。由于隨著年齡的增長(zhǎng)，良性前列腺增生和特發(fā)性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)經(jīng)常發(fā)生于健康人群，因而難以確定排尿功能障礙是否是帕金森病本身所致。在大多數(shù)帕金森病患者，膀胱癥狀通常出現(xiàn)于運(yùn)動(dòng)癥狀之后[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，泌尿系統(tǒng)癥狀也可先于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[19]。泌尿系統(tǒng)癥狀多數(shù)表現(xiàn)為尿路刺激癥狀，如尿頻、尿急、夜尿等，少數(shù)表現(xiàn)為尿路梗阻癥狀，如排尿費(fèi)力及尿潴留等。治療方面建議：尿路刺激癥狀可限制睡前水的攝入；應(yīng)用外周抗膽堿能藥物，如托特羅定、奧西布寧等；膀胱逼尿肌局部注射肉毒素可能有效。

　　(五)排汗功能障礙

　　64%的帕金森病患者有排汗功能障礙[20]。研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白也沉積于帕金森病患者真皮[21]。多汗常是區(qū)域性的，且主要出現(xiàn)于上半身，比如頭、面部、頸、胸部；少汗則常出現(xiàn)于下半身。排汗功能障礙與運(yùn)動(dòng)障礙程度相關(guān)。

　　二、自主神經(jīng)功能常用檢查方法

　　(一)心血管系統(tǒng)

　　1．神經(jīng)影像學(xué)檢查：

　　通過(guò)123I-間碘苯甲胍(MIBG)單光子發(fā)射斷層掃描技術(shù)可以顯示心臟交感神經(jīng)支配的完整性，帕金森病患者攝入降低，提示心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配[22]。此現(xiàn)象可出現(xiàn)于帕金森病早期無(wú)明顯臨床特征階段，提示自主神經(jīng)衰竭。123I-MIBG檢查的敏感度(88%)和特異度(85%)均較高。2013年EFNS-MDS將此檢查A級(jí)推薦用于鑒別帕金森病和非典型帕金森綜合征患者。但帕金森病及自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度與MIBG攝入的相關(guān)性目前尚不明確。

　　2．心率變異性(HRV)分析：

　　HRV是一種用于評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能的敏感度較高的非侵入性方法，可通過(guò)時(shí)域分析法和頻域分析法進(jìn)行分析，帕金森病患者的部分時(shí)域分析指標(biāo)和頻域分析指標(biāo)較對(duì)照組降低[23]。但HRV的檢測(cè)是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值還需進(jìn)一步研究[3,23,24]。

　　3．24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：

　　24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)在檢測(cè)仰臥(夜間)高血壓以及餐后低血壓或OH是有用的，尤其是在檢測(cè)異常晝夜血壓節(jié)律方面。餐后低血壓最常于一天中的頭兩餐后出現(xiàn)[25]，有研究通過(guò)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示帕金森病患者的夜間血壓明顯高于正常對(duì)照組，并且存在晝夜節(jié)律的改變[26,27]。24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)為臨床醫(yī)生提供了每日血壓波動(dòng)的詳細(xì)信息，利于制定針對(duì)餐后低血壓、OH和夜間高血壓的治療方案。

　　4．直立傾斜試驗(yàn)：

　　直立傾斜試驗(yàn)是一種常規(guī)且有效的心血管自主神經(jīng)功能測(cè)試，特別適用于檢測(cè)OH。在測(cè)試過(guò)程中最好進(jìn)行持續(xù)性血壓監(jiān)測(cè)，并且注重血壓監(jiān)測(cè)的規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化，現(xiàn)在比較明確的是OH可出現(xiàn)于帕金森病的任何階段，晚期更為常見(jiàn)。

　　5．Valsalva動(dòng)作試驗(yàn)：

　　在Valsalva動(dòng)作過(guò)程中胸腔內(nèi)壓力升高，血液循環(huán)及自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，血壓對(duì)Valsalva動(dòng)作的反應(yīng)取決于壓力感受性反射通路的完整性，自主神經(jīng)衰竭患者通常是異常的，因而經(jīng)常被用來(lái)評(píng)估心血管自主神經(jīng)功能。

　　6．運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：

　　有研究表明，無(wú)論是在開(kāi)期還是關(guān)期，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中帕金森病患者心率、血壓及血漿中去甲腎上腺素水平均明顯低于正常對(duì)照組，可能與疾病本身相關(guān)且不受抗帕金森病藥物的影響[28]。

　　7．血漿去甲腎上腺素：

　　血漿去甲腎上腺素水平反映交感神經(jīng)節(jié)后活動(dòng)，交感神經(jīng)節(jié)后障礙患者血漿去甲腎上腺素清除率降低。以交感神經(jīng)節(jié)后障礙為主要癥狀的患者，比如單純的自主神經(jīng)功能衰竭，其血漿去甲腎上腺素水平降低，且由于壓力感受性反射功能受損，血漿去甲腎上腺素對(duì)直立傾斜試驗(yàn)的反應(yīng)亦減弱，合并OH的帕金森病患者血漿去甲腎上腺素水平明顯低于無(wú)OH的對(duì)照組，且立位時(shí)血漿去甲腎上腺素升高的水平亦明顯低于無(wú)OH的對(duì)照組[29]。

　　(二)胃腸道系統(tǒng)

　　1．吞咽和食管蠕動(dòng)：

　　以往的研究提示帕金森病患者改良吞鋇試驗(yàn)異常[30]，帕金森病吞咽困難可發(fā)生于口期和咽期，通常出現(xiàn)于疾病進(jìn)展階段；食管期吞咽困難在帕金森病中也很常見(jiàn)，通過(guò)食管測(cè)壓[31]等檢查可發(fā)現(xiàn)異常。

　　2．胃排空研究：

　　很多方法可用于評(píng)估胃排空，將固體或液體食物與少量放射性物質(zhì)相混合，在數(shù)小時(shí)內(nèi)測(cè)定胃的放射性，13C-辛酸或13C-醋酸呼氣試驗(yàn)可用于評(píng)估胃排空，在帕金森病早期未治療階段即可出現(xiàn)胃排空障礙[32]。

　　3．結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和直腸肛門(mén)測(cè)壓法：

　　最近研究表明，胃排空延遲是腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長(zhǎng)合并/不合并直腸肛門(mén)排空異常造成的。帕金森病患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長(zhǎng)是由于副交感神經(jīng)核和肌間神經(jīng)元變性所致[33]。盆底痙攣及恥骨直腸肌緊張可能是帕金森病便秘的原因。有研究通過(guò)直腸肛門(mén)測(cè)壓法發(fā)現(xiàn)排便功能障礙亦可出現(xiàn)于早期帕金森病患者[34]。

　　(三)泌尿系統(tǒng)功能測(cè)試

　　包括尿流動(dòng)力學(xué)檢查及括約肌肌電圖。帕金森病患者膀胱容量減小，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)及括約肌松弛過(guò)度，這些結(jié)果可能是帕金森病患者膀胱過(guò)度活動(dòng)的主要因素。尿動(dòng)力學(xué)研究顯示，在存儲(chǔ)期，58%的帕金森病患者逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，12%的患者膀胱敏感度增高但無(wú)逼尿肌過(guò)度活動(dòng)；在排尿期，50%的帕金森病患者逼尿肌收縮乏力，8%的帕金森病患者逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調(diào)，16%的帕金森病患者膀胱出口梗阻[35]。括約肌肌電圖運(yùn)動(dòng)電位神經(jīng)源性改變?cè)谂两鹕〔⒉怀Ｒ?jiàn)[36]。

　　(四)催汗系統(tǒng)

　　1．體溫發(fā)汗試驗(yàn)：

　　在體溫發(fā)汗試驗(yàn)中，帕金森病患者無(wú)汗的表現(xiàn)形式多種多樣，比如較為常見(jiàn)的中央型分布(多累及胸部和四肢近段區(qū)域)、節(jié)段性分布及脊髓型分布[37]，無(wú)汗形式多樣性表明自主神經(jīng)系統(tǒng)受累及進(jìn)展存在個(gè)體差異。

　　2．交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)：

　　通過(guò)檢測(cè)誘發(fā)的皮膚電活動(dòng)交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)可用于評(píng)估催汗功能，反映手或腳的汗腺活動(dòng)。帕金森病患者交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)可出現(xiàn)潛伏期延長(zhǎng)或波幅降低等改變[38]。

　　3．皮膚活體組織檢查(活檢)：

　　對(duì)帕金森病患者下肢皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，血管、汗腺、豎毛的自主神經(jīng)支配均減少[39]。尸檢發(fā)現(xiàn)，在85例中樞神經(jīng)系統(tǒng)有路易體病理改變的患者中，20例的腹部真皮無(wú)髓神經(jīng)纖維中有α-突觸核蛋白病理改變[40]；而對(duì)20例帕金森病患者進(jìn)行皮膚活檢研究顯示，僅在2例的胸壁真皮無(wú)髓神經(jīng)纖維中觀察到α-突觸核蛋白的異常積累，下肢卻未觀察到類(lèi)似改變[41]。Wang等[42]對(duì)20例帕金森病患者進(jìn)行多處皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，20例患者皮膚均檢測(cè)到α-突觸核蛋白的異常積累，這一研究結(jié)果提示皮膚α-突觸核蛋白可能是帕金森病診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。尸檢與皮膚活檢結(jié)果的差異可能與活檢部位、活檢組織的大小等因素有關(guān)。

　　綜上所述，帕金森病的自主神經(jīng)功能障礙可涉及多個(gè)系統(tǒng)、器官，在帕金森病病程發(fā)展中扮演非常重要的角色，通過(guò)相應(yīng)的輔助檢查可以發(fā)現(xiàn)并評(píng)價(jià)自主神經(jīng)功能的損害及其嚴(yán)重程度。對(duì)自主神經(jīng)功能障礙的識(shí)別一方面有利于臨床醫(yī)生提高對(duì)疾病的早期診斷，另一方面也可能監(jiān)測(cè)病情的發(fā)展。此外，對(duì)晚期帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙的正確處理也將極大地改善患者生活質(zhì)量。