譫妄是住院患者治療期間常見且重要的并發(fā)癥，而抗生素相關性腦病（AAE）是住院患者精神狀態(tài)改變的一種未獲充分認識的原因。本文將對AAE的臨床、影像及電生理特點等進行全面綜述。

　　概述

　　譫妄在住院患者和重癥監(jiān)護患者中的發(fā)生率分別高達50%和80%。有研究表明，譫妄的發(fā)生，不僅與患者的住院天數增加和院內并發(fā)癥增多相關，還會增加患者轉診至長期護理機構的比例、再住院率、后續(xù)的認知功能障礙和生活依賴率、住院風險及其一年后的死亡率等。因此，人們一直在為譫妄的識別和防治而努力，期望能改善患者的預后并降低其醫(yī)療費用。

　　雖然藥物常被看作是譫妄的一種可逆性原因，但抗生素在其發(fā)病方面的作用還沒有得到充分的認識。據報告，抗生素導致嚴重中樞神經系統(tǒng)（CNS）不良反應的幾率一般少于1%，且譫妄只占其中很小的比例。但最近一項針對100例危重患者所進行的回顧性研究顯示，與第四代頭孢菌素類藥物頭孢吡肟相關的腦病發(fā)生率高達15%，這提示AAE可能被低估。

　　由于接受抗生素治療的患者往往有多種潛在原因可影響其認知功能，再加上描述AAE臨床特點及危險因素的數據僅限于病例報告和小型研究，所以認定譫妄的原因存在很大的挑戰(zhàn)。為了明確與特定抗生素類別和某種抗生素相關性腦病的具體臨床特點、腦電圖改變、及影像學結果，本文全面復習了有關的AAE病例報告。

　　基線特征和危險因素

　　基線腎功能不全多見，頭孢菌素類藥物相關性腦病尤為常見；基線肝功能障礙和精神異常史較少見。

　　AAE的臨床表現特點

　　精神錯亂

　　精神錯亂被定義為存在妄想或幻覺，在所有患者中的出現率為47%，并且在磺胺類（68%）、喹諾酮類（67%）、大環(huán)內酯類（63%）、和普魯卡因青霉素（68%）等藥物相關性腦病中最為常見。但精神錯亂在頭孢菌素類（13%）和甲硝唑（24%）相關性腦病患者中較少見。

　　癇性發(fā)作

　　所有患者中的出現率為14%，并以青霉素（作為一種單獨的抗生素，38%）和頭孢菌素類（35%）藥物相關性腦病最常見。對于抗分枝桿菌類、喹諾酮類、大環(huán)內酯類藥物和甲硝唑相關的AAE，報告伴有癇性發(fā)作者≤10%。54%的頭孢菌素類相關性腦病的癇性發(fā)作為非痙攣性的，而報告的其他癇性發(fā)作，在臨床上幾乎都很明顯（僅有2例喹諾酮類藥物相關性腦病為非痙攣性癇性發(fā)作）。

　　肌陣攣

　　所有患者中的出現率為15%，且在青霉素（71%）和頭孢菌素類（41%）藥物相關性腦病中最常見；但在其他類別抗生素相關性腦病中較罕見（≤10%）。小腦癥狀（被定義為存在共濟失調或辨距障礙）見于約5%的患者，且以甲硝唑相關性腦病最常見（48%），而在其他類別抗生素相關性腦病中的報告率＜6%。

　　語言障礙

　　在所有患者中的出現率為3%，且在頭孢吡肟相關性腦病中最常見（其中27%的AAE伴有失語）。

　　小腦綜合征

　　應該指出的是，鑒于甲硝唑神經毒性所致的小腦綜合征已有很好的描述，本文沒有納入那些不伴有腦病的甲硝唑相關小腦毒性表現的患者

　　AAE的發(fā)生和消失時間

　　各種AAE明顯出現的中位數時間是在用藥5天之后，但異煙肼和甲硝唑屬于例外，其從開始用藥到出現腦病的平均時間約為3周。

　　AAE的發(fā)病時間具有很大差異，其既可以為首劑效應，也可能在開始治療后數月才出現。在停用藥物后，大多數類別抗生素相關性譫妄的中位數消失時間為5天以內，但甲硝唑的這一時間則為13天。

　　AAE的輔助檢查

　　影像學檢查

　　所有甲硝唑相關性腦病患者的腦部MRI均存在異常，但除1例獲得性肉堿缺乏癥患者的頭孢妥侖酯毒性外，其它腦部患者的該項檢查均為正常。甲硝唑相關神經毒性的典型MRI改變是小腦齒狀核部位出現T2高信號，并伴有不同程度的腦干、胼胝體或其他部位受累（圖1）。一例孤立的頭孢托侖酯毒性報告顯示，患者的雙側額葉皮質存在T2高信號。

　　（A）液體衰減反轉恢復序列顯示雙側小腦深部核團的特征性高信號。

　　（B）擴散加權成像顯示甲硝唑毒性患者的胼胝體壓部存在擴散受限。

　　（C）表觀擴散系數序列。

　　在腦CT檢查方面，除了1例甲硝唑毒性患者存在小腦低密度改變、1例伴有全身性癇性發(fā)作且腦電圖（EEG）存在癇樣放電的亞胺培南毒性患者，存在左側丘腦低密度改變之外，其它患者的該項檢查均未見異常。

　　腦電圖

　　在進行了腦電圖（EEG）檢查的AEE患者中，有70%的EEG顯示為異常。但做過該項檢查的頭孢菌素類藥物相關性腦病患者的EEG，幾乎都有異常（95%）。EEG異常在青霉素（83%）、環(huán)丙沙星（83%）、異煙肼（69%）相關性腦病中也較常見，但由于AEE患者進行EEG檢查者很少，所以限制了其結果的解釋。

　　患者最常見的EEG異常是非特性的腦病征象，如緩慢的廣泛性周期性放電并伴有三相波。在進行過EEG檢查的腦病患者中，有28%的EEG顯示有癇樣放電或癇性發(fā)作，其中包括55%的頭孢菌素類、44%的喹諾酮類和40%的青霉素相關性腦病，但沒有1例為大環(huán)內酯類抗生素、甲硝唑、或磺胺類藥物相關性腦病。

　　頭孢吡肟的毒性

　　頭孢吡肟是唯一一種具有10例以上毒性發(fā)作期間血藥濃度和詳細臨床表現報告的抗生素。來自制造商報告的藥代動力學數據和美國食品和藥品管理局的資料都顯示，依據劑量不同，頭孢吡肟在健康個體血清中的谷濃度水平一般是在0.2~1.1mg/L之間。但其在毒性發(fā)作期間的中位數血清濃度為38mg/L（13例報告患者的濃度范圍為15-284mg/L）。2例患者還進行了毒性發(fā)作期間的CSF內頭孢吡肟水平檢測，其結果分別為2.4mg/L（對應的血清濃度為81mg/L）和18mg/L（對應的血清濃度為284mg/L）。一項評估頭孢吡肟谷水平與其神經毒性關系的研究顯示，當谷濃度水平為22mg/L時，患者出現神經系統(tǒng)毒性的概率為50%。

　　抗生素和AAE的關聯強度

　　所有類別抗生素類的中位數Naranjo量表評分為4，提示所描述的相關性在大多數患者中都是可能的。患者的中位數Naranjo量表評分較低，是因為根據定義，所有納入分析的報告病例都有一種不能完全排除為腦病潛在原因的活動性感染。假如將這種嚴格的評分規(guī)則放松為非CNS感染，則其中位數得分將是5，提示其存在很可能的關聯。

　　AAE的臨床表型

　　基于以上的數據，AAE在臨床癥狀、時間演化和實驗室異常方面有3種不同的臨床表型。本文將其歸類為1型、2型和3型AAE。這些臨床表型不僅有利于改善特定抗生素相關性AAE的診斷與識別，還能為理解不同抗生素所致腦病的潛在病理生理機制，提供臨床依據。

　　1型：在抗生素開始應用數日內發(fā)病，常伴有肌陣攣或癇性發(fā)作，EEG異常，MRI正常，并可在停藥數日內緩解。其是青霉素（作為一個單獨的抗生素）和頭孢菌素類藥物相關性腦病較常見的臨床類型；也是腎功能不全背景下，報告最多的頭孢菌素類藥物相關性腦病的臨床表型。

　　2型：在抗生素開始應用數日內發(fā)病，常伴有精神錯亂，癇性發(fā)作和EEG異常（通常為非特異性改變，而不是癇性改變）均罕見，MRI正常，并可在停藥數日內緩解。其是普魯卡因青霉素、磺胺類、喹諾酮類和大環(huán)內酯類藥物相關性腦病的常見臨床表型。

　　3型：僅見于甲硝唑相關性腦病，其特點是在開始用藥數周后發(fā)病，常有小腦功能障礙，癇性發(fā)作和EEG異常均罕見，且后者多無特異性，此外，還有廣泛性腦部MRI異常。

　　異煙肼相關腦?。寒悷熾孪嚓P性腦病不能明確適合上述任何一種類型，其發(fā)病時間與甲硝唑類似，可為用藥后數周或數月，精神錯亂常見，而癇性發(fā)作罕見；EEG異常多見，但同樣缺乏特異性。本文沒有將異煙肼過量所致的毒性反應納入分析，而其過量所致的腦病，一般發(fā)病很快且常有癇性發(fā)作。

　　藥代動力學和患者特異性因素

　　患者的特征，如年齡、腎功能衰竭、預先存在的腦部疾病（如帕金森病、卒中或頭部外傷）也可增加一些抗生素（而不是所有抗生素）相關性神經毒性的發(fā)生風險。

　　腎功能不全可以增加抗生素神經毒性的機制，不僅與血清中抗生素濃度的增加有關，也與其所致的蛋白尿導致患者血清蛋白水平降低和抗生素生物利用度增加有關。腎功能不全患者因蛋白尿所致的血清蛋白水平下降，還能降低蛋白質的糖基化和氨甲?；?，進而改變血腦屏障的完整性，并增加抗生素在CNS中的濃度。腎功能不全患者使用的鐵、鈣和鋁補充劑，還可以增加某些抗生素（如喹諾酮類藥物）的胃腸道吸收。

　　小結

　　AAE是住院患者精神狀態(tài)改變的一種未獲充分認識的原因。應用抗生素后出現譫妄的所有患者均應考慮AAE的可能。雖然AAE的臨床表現多種多樣，但基本可分為與特定抗生素和獨特神經毒性病理生理機制相關的3種主要臨床綜合征。

　　隨著對于AAE認識的增加，將有助于早期停用致病藥物，減少患者處于譫妄狀態(tài)的時間，進而改善患者的預后。