專題筆談│兒童血友病個(gè)體化預(yù)防治療！

　　摘要

　　預(yù)防治療是降低血友病致殘率的關(guān)鍵，但預(yù)防治療劑量方法依經(jīng)濟(jì)條件、凝血因子在體內(nèi)代謝的不同而各地有所差異，而且在臨床，同樣的凝血因子濃度，患兒出血傾向卻并不完全相同。因此，個(gè)體化預(yù)防治療將是未來(lái)的方向。應(yīng)分別從基于藥代動(dòng)力學(xué)的預(yù)防治療方案、基于臨床出血癥狀的預(yù)防治療方案、基于關(guān)節(jié)評(píng)估的預(yù)防治療方案，以及基于凝血酶時(shí)間的預(yù)防治療方案等方面，對(duì)血友病進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防治療。

　　關(guān)鍵詞

　　血友病；個(gè)體化；預(yù)防治療

　　血友病是一種X染色體連鎖隱性遺傳疾病，由于編碼凝血因子的基因異常而導(dǎo)致凝血因子生成障礙，目前尚無(wú)根治性治療措施。因此，血友病兒童出血嚴(yán)重，致殘率高。預(yù)防治療是減輕血友病致殘率的關(guān)鍵，但預(yù)防治療劑量及方法依經(jīng)濟(jì)條件、凝血因子Ⅷ（FⅧ）體內(nèi)代謝的不同而各地有所差異，本文就血友病個(gè)體化預(yù)防治療進(jìn)行綜述，旨在提高兒科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，廣泛開展預(yù)防治療，以改善我國(guó)兒童血友病治療現(xiàn)狀，降低血友病致殘率。

　　1預(yù)防治療的概念

　　血友病的預(yù)防治療是對(duì)血友病患者定期輸注凝血因子濃縮物或重組凝血因子以預(yù)防危及生命的出血及關(guān)節(jié)損傷。預(yù)防的目的是將體內(nèi)凝血因子水平維持在1%以上，從而維持正常的肌肉骨骼功能?；谀蜃拥陌胨テ谔攸c(diǎn)，血友病A（FⅧ缺乏）至少需要每周注射3次FⅧ，血友病B［凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏］需要每周注射2次FⅨ。

　　Nilsson醫(yī)生在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，中型血友病患者出血事件的發(fā)生率較重型血友病患者明顯減少，因此提出，對(duì)重型血友病患者長(zhǎng)期持續(xù)補(bǔ)充凝血因子，使重型血友病患者轉(zhuǎn)變?yōu)橹行?，即為預(yù)防治療。經(jīng)過(guò)多年的臨床觀察，證實(shí)了預(yù)防治療明顯減少出血次數(shù)，減緩了關(guān)節(jié)損害程度與進(jìn)度，進(jìn)而明顯改善生活質(zhì)量。隨后的多中心研究也顯示，成人重型血友病的預(yù)防治療可較按需治療減少75%的出血事件［1］。盡管預(yù)防治療實(shí)施過(guò)程中需要的凝血因子費(fèi)用增加，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費(fèi)用，以及提高患者的生活質(zhì)量，世界血友病聯(lián)盟（WFH）及世界衛(wèi)生組織（WHO）均推薦預(yù)防治療作為重型血友病患者的最佳治療策略。

　　2預(yù)防治療方案

　　根據(jù)預(yù)防治療使用凝血因子的劑量，根據(jù)文獻(xiàn)［2］將預(yù)防治療分為：（1）大劑量方案：每次凝血因子制品25～40U/kg，血友病A患兒每周給藥

　　3次或隔日1次，血友病B患兒每周2次。（2）中等劑量方案：每次15～30U/kg，血友病A患兒每周3次，血友病B患兒每周2次。（3）小劑量方案：血友病A患兒每次10U/kg，每周給藥2次或每3d1次，血友病B患兒每次20U/kg，每周1次。

　　根據(jù)預(yù)防治療開始的時(shí)間分為初級(jí)、次級(jí)和三級(jí)預(yù)防治療。（1）初級(jí)預(yù)防治療：嬰幼兒在確診后、第2次關(guān)節(jié)出血前，且患兒年齡＜3歲，無(wú)明確證據(jù)［查體和（或）影像學(xué)檢查］證實(shí)存在關(guān)節(jié)病變的情況下，即應(yīng)開始實(shí)施預(yù)防治療。（2）次級(jí)預(yù)防治療：在兩次或兩次以上關(guān)節(jié)出血后，體格檢查和影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變之前，即開始預(yù)防治療。（3）三級(jí)預(yù)防治療：體格檢查和影像學(xué)檢查證實(shí)已有關(guān)節(jié)病變，開始預(yù)防治療。重型患兒、有過(guò)關(guān)節(jié)出血和關(guān)節(jié)病變的患兒應(yīng)該根據(jù)病情及早開始預(yù)防治療。

　　預(yù)防治療的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)，但高昂的醫(yī)療費(fèi)用仍是預(yù)防治療的主要障礙，且在血友病臨床診療中，同樣的FⅧ或FⅨ濃度，患者出血傾向并不完全相同。因此，依據(jù)臨床表現(xiàn)、關(guān)節(jié)評(píng)估及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）而制定的個(gè)體化預(yù)防治療方案將是未來(lái)方向。

　　3個(gè)體化預(yù)防治療

　　3.1基于PK的預(yù)防治療方案即根據(jù)每個(gè)患者的PK調(diào)整每次用藥劑量和用藥間隔時(shí)間，使凝血因子谷濃度＞1%。瑞典學(xué)者報(bào)道顯示，通過(guò)PK調(diào)整的預(yù)防治療方案，患者使用的凝血因子平均減少了41%（P＝0.04），但出血次數(shù)輕度增加（P＝0.03）［3］。這個(gè)研究表明，可以通過(guò)PK來(lái)調(diào)整個(gè)體化預(yù)防治療，可達(dá)到節(jié)省FⅧ使用的目的。

　　PK方案為個(gè)體化調(diào)整患者劑量帶來(lái)更佳的療效、更少的花費(fèi)。為確定個(gè)體目標(biāo)凝血因子水平，須在出血或活動(dòng)時(shí)檢測(cè)FⅧ水平，但實(shí)際操作可行性較低。目前常用的9點(diǎn)或10～11點(diǎn)取血PK分析法，須多次、較大量血樣本，實(shí)施不便且費(fèi)用昂貴［4-6］。雖然改良后5點(diǎn)取血（48h）的PK分析方法可減少取血次數(shù)，仍難以完全解決患者依從性差、痛苦、花費(fèi)大問(wèn)題［7-8］。采用群體PK模型，能通過(guò)最少兩個(gè)采血點(diǎn)，模擬每個(gè)患者的PK曲線，令臨床患者依從性增高，易于推廣。

　　3.2基于臨床出血癥狀的預(yù)防治療方案臨床研究發(fā)現(xiàn)，凝血因子濃度與出血事件并不完全相關(guān)。同樣的凝血因子濃度，其出血傾向不一定相同。加拿大的“階梯治療方案”正是根據(jù)出血頻率來(lái)調(diào)整凝血因子劑量和間隔時(shí)間的，試圖通過(guò)這種逐步提高劑量的預(yù)防治療方案替代兒童的“標(biāo)準(zhǔn)劑量”的預(yù)防治療方案［9］。加拿大方案中，所有患者首先給予FⅧ50U/kg，每周1次，經(jīng)過(guò)3個(gè)月觀察；若關(guān)節(jié)或軟組織出血≥4次，劑量升級(jí)至FⅧ30U/kg，每周2次；在接下來(lái)的3個(gè)月觀察中仍然失敗，則劑量升級(jí)至FⅧ25～30U/kg，每周3次，也即標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療。Risebrough等［10］于2008年報(bào)道了加拿大601例1歲以內(nèi)開始預(yù)防治療持續(xù)5年的升階梯預(yù)防治療臨床研究結(jié)果：477例接受第一步預(yù)防治療，97例接受第二步治療，僅27例接受標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)防治療，觀察顯示，總的關(guān)節(jié)出血次數(shù)及靶關(guān)節(jié)數(shù)較按需治療明顯減少，卻高于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療組，但總體治療費(fèi)用低于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療組。

　　3.3基于關(guān)節(jié)評(píng)估的預(yù)防治療方案血友病患者預(yù)防治療的最終目的是防止關(guān)節(jié)病變的產(chǎn)生，減少致殘率。部分患者臨床出血癥狀和關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重程度并不一致，甚至輕型血友病患者也會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)出血。臨床研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)出血的次數(shù)與磁共振成像（MRI）結(jié)果不一定相關(guān)［11-13］。一些既往未見(jiàn)關(guān)節(jié)出血的患者，經(jīng)MRI檢查已發(fā)生關(guān)節(jié)損傷（預(yù)防治療患者罕見(jiàn)），相反也有已發(fā)生10次以上關(guān)節(jié)出血，MRI檢查無(wú)損傷，這種矛盾的現(xiàn)象與亞臨床出血及個(gè)體對(duì)關(guān)節(jié)出血的骨和軟骨損傷易感性有關(guān)［11-13］。預(yù)防治療雖可降低出血頻次，但由于亞臨床出血，關(guān)節(jié)仍可能會(huì)持續(xù)惡化。因此，對(duì)血友病治療的療效評(píng)估不應(yīng)只局限于出血次數(shù)的減少，還應(yīng)定期對(duì)關(guān)節(jié)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)其關(guān)節(jié)狀態(tài)評(píng)估進(jìn)行預(yù)防治療劑量的調(diào)整也是很有必要的。

　　WFH指南明確指出，預(yù)防治療的目標(biāo)為維持正常的肌肉骨骼功能，并指出血友病患者應(yīng)每年或按指定時(shí)間對(duì)關(guān)節(jié)和肌肉進(jìn)行臨床評(píng)估和影像學(xué)評(píng)估，以此評(píng)價(jià)肌肉骨骼損傷和功能。

　　當(dāng)前常用的關(guān)節(jié)功能評(píng)分系統(tǒng)包括WFH整形外科關(guān)節(jié)評(píng)分（Gilbert評(píng)分）及血友病關(guān)節(jié)健康評(píng)分（HJHS）。評(píng)估的工具為X線平片、MRI及超聲檢查。X線檢查優(yōu)點(diǎn)為：（1）成本低、易行。（2）能顯示軟組織鈣。（3）可對(duì)病變關(guān)節(jié)異常征象量化。（4）易于評(píng)價(jià)及隨訪。缺點(diǎn)為僅對(duì)骨骼變化敏感，不能頻繁檢查。MRI是檢測(cè)早期骨軟骨關(guān)節(jié)變化的最佳成像方法，是檢測(cè)血友病關(guān)節(jié)病變的金標(biāo)準(zhǔn)。缺點(diǎn)是成本高，年幼兒需鎮(zhèn)靜。超聲檢查成本相對(duì)較低、易操作、無(wú)創(chuàng)，在短時(shí)間內(nèi)可以重復(fù)進(jìn)行。缺點(diǎn)為檢查結(jié)果與操作熟練程度有關(guān)，而且它的空間分辨率、組織分辨率稍差于MRI。總之，超聲檢查在兒童血友病關(guān)節(jié)評(píng)估方面具有一定的潛力，但其評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步完善。推薦的血友病關(guān)節(jié)評(píng)估的方法及頻次見(jiàn)表1。

　　3.4基于凝血酶時(shí)間的預(yù)防治療方案凝血酶是人體凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵生物活性蛋白。在血友病病例，凝血酶生成時(shí)間通常反映了出血的嚴(yán)重程度，故可用于血友病治療的療效檢測(cè)，未來(lái)或許可以據(jù)此調(diào)整血友病患兒個(gè)體的FⅧ治療劑量［14-16］。

　　總之，預(yù)防治療的目的是防止危及生命的出血，防止或延緩關(guān)節(jié)病變的發(fā)生，在已存在關(guān)節(jié)病變者，改善關(guān)節(jié)功能。目前，最佳預(yù)防治療方案尚未確定。決定預(yù)防治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮患兒的臨床出血癥狀、關(guān)節(jié)評(píng)估、生長(zhǎng)發(fā)育、凝血因子代謝情況，甚至患兒對(duì)治療的順應(yīng)性，充分個(gè)體化，并在治療過(guò)程中及時(shí)調(diào)整方案，以達(dá)到最大受益。