指南解讀│《中國兒童血友病專家指導(dǎo)意見（2017年）》解讀！

　　血友病作為一種先天遺傳性疾病，因其伴性遺傳、外傷后出血和特殊實(shí)驗(yàn)室改變而被人們認(rèn)識(shí)。血友病診治水平的發(fā)展很好地體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)、科技、社會(huì)發(fā)展的歷程；其經(jīng)歷了面對死亡的昨天、提高生活質(zhì)量的今天和期待擺脫疾病束縛的明天。

　　隨著科技的發(fā)展，血友病的診斷治療有了迅速的提高，新的治療方法和新藥層出不窮、不斷更新著診治理念和策略。新進(jìn)展主要體現(xiàn)在：（1）更加需要從基因?qū)用鎭砹私饧膊“l(fā)生發(fā)展過程；（2）在仍以凝血因子替代治療為基礎(chǔ)的今天，如何開展經(jīng)濟(jì)有效的預(yù)防治療、如何防治抑制物；（3）非凝血因子替代治療的手段和治療策略；（4）體現(xiàn)人文關(guān)懷精神的對患者（兒）的綜合關(guān)懷新理念。

　　在2011年，筆者所在團(tuán)隊(duì)發(fā)表了“專家共識(shí)”，歷時(shí)6年，中國兒童血友病事業(yè)在同道們不懈的努力下已經(jīng)有了飛速發(fā)展：臨床已完成了基本知識(shí)的教育、按需治療方案的普及、小劑量預(yù)防治療的推廣等內(nèi)容，中國兒童血友病的治療已經(jīng)有了與6年前截然不同的局面；在期待更好明天的現(xiàn)在，有必要更新既往陳舊概念、引入新的治療藥物、治療理念與策略，更好地使患兒獲益。該指導(dǎo)意見內(nèi)有較大進(jìn)展的部分主要集中在實(shí)驗(yàn)診斷、個(gè)體化預(yù)防治療、抑制物防控、綜合評價(jià)體系幾個(gè)方面。

　　1診斷進(jìn)展

　　在血友病A和B診斷方面，由于單點(diǎn)檢測無法排除其他抑制物等因素的干擾，目前更加強(qiáng)調(diào)已應(yīng)用三點(diǎn)稀釋法進(jìn)行凝血因子活性測定。在鑒別診斷中，最難的是與血管性血友病（vWD）2N型的鑒別診斷和女性血友?。ǚ菙y帶者）的診斷，有時(shí)需要借助基因診斷才能明確。而患兒血型與vonWillebrand因子（vWF）∶Ag的情況也是與血友病出血表型密切相關(guān)的，不僅是血友病診斷的一部分，也是預(yù)判出血及決策治療的一部分。

　　隨著目前研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)血友病患兒基因突變類型不同是造成其臨床出血表型、藥物代謝、炎性反應(yīng)類型（出血后骨關(guān)節(jié)病變情況）不同以及抑制物產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵因素，甚至是免疫耐受治療成敗的決定性因素。因此，一個(gè)準(zhǔn)確的基因診斷結(jié)果，會(huì)給臨床治療提供很多信息，建議在有條件的單位開展。

　　至少有25%的血友病A病例，尤其是45%～50%的重型血友病A都是由于內(nèi)含子1或22倒位引起的。其他的凝血因子Ⅷ（FⅧ）基因突變包括基因缺失、插入和點(diǎn)突變，如錯(cuò)義突變、無義突變、剪接突變等。血友病的基因診斷分為直接基因診斷和間接基因診斷。FⅧ基因位于Xq28，全長186kb。分為26個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄的mRNA含有9029bp，編碼序列7053個(gè)核苷酸，翻譯的成熟蛋白質(zhì)含有2332個(gè)氨基酸，含有6個(gè)結(jié)構(gòu)域。FⅧ基因較長，因此，血友病A遺傳學(xué)分析如果覆蓋全部血友病A基因缺陷，就需要將多個(gè)技術(shù)聯(lián)合起來，這將是一項(xiàng)費(fèi)時(shí)、昂貴的工作。對于血友病A來說，按照基因突變涉及范圍可分3類：第一類基因突變是涉及少量堿基突變，主要是堿基替換，包括錯(cuò)義突變（占36.5%）、無義突變（占8.3%）、剪接突變（占5.5%）、基因多態(tài)性（占2.3%），以及基因缺失（占15.2%）、復(fù)制（占3.2%）、插入（占1.3%）、插入/缺失（占1.4%）。上述突變的主要檢查方法是通過變性梯度凝膠電泳（denaturinggradientgelelectrophoresis，DGGE）、構(gòu)象敏感性凝膠電泳（conformationalsensitivegelelectrophoresis，CSGE）、變性高效液相色譜（denaturinghighperformanceliquidchromatography，DHPLC）、高分辨熔解曲線（high-resolutionmeltinganalysis，HRM）及直接測序等方法進(jìn)行檢測。第二類基因突變涉及染色體結(jié)構(gòu)變化，常累及1kb至3Mb大小的基因片段，包括血友病A中最常見的內(nèi)含子22倒位（占22.5%）及內(nèi)含子1倒位（占2%），還包括基因缺失（占2.5%）、復(fù)制（占0.3%）。對于此類基因突變，主要檢測方法包括Southern印跡（Southernblot）、長距離聚合酶鏈反應(yīng)（long-rangepolymerasechainreaction，LR-PCR）、倒位PCR（inversepolymerasechainreaction）等方法。對于其他基因突變，通過多重連接探針擴(kuò)增（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）技術(shù)進(jìn)行基因劑量分析，可以檢測到發(fā)生率為1%～5%的大片段缺失和重復(fù)序列。另外，陣列比較基因組雜交檢測（array-comparativegenomichybridization，a-CGH）可通過檢查基因組DNA拷貝數(shù)增多或缺失，成為鑒別基因重排的重要工具。第三類基因突變涉及范圍更大，涉及到整個(gè)基因組大小變異，通常為大片段DNA序列插入，但非常少見，一般通過直接測序的方法進(jìn)行檢測。目前由于下一代測序技術(shù)（next-generationsequencing，NGS）的飛速發(fā)展，并因其高通量、快速的優(yōu)勢，在一些實(shí)驗(yàn)室成為血友病常規(guī)基因檢查手段。上述方法均為直接基因診斷，但由于FⅧ基因本身較為龐大，直接檢測是非常昂貴、耗時(shí)的工作，在先證者母親為攜帶者的情況下，可以通過結(jié)合遺傳連鎖分析的間接基因診斷的方法進(jìn)行，主要方法包括限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性（RFLP）、可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）、短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）等。遺傳連鎖分析檢測FⅧ基因內(nèi)外8個(gè)STR。包括DXS15、DXS52、DXS9901、葡萄糖-6磷酸脫氫酶（G6PD）、DXS1073、DXS1108、FⅧcivs22、FⅧcivs13及性別基因位點(diǎn)等，基本可得出正確診斷。凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因全長34kb，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，F(xiàn)ⅨmRNA長2803bp，成熟蛋白由415個(gè)氨基酸組成。由于FⅨ基因較小，可以進(jìn)行直接DNA測序發(fā)現(xiàn)基因突變。FⅨ基因拷貝數(shù)變異的檢測可以使用多重?zé)晒飧偁嶱CR法、實(shí)時(shí)熒光定量PCR、MLPA等方法進(jìn)行檢測。遺傳連鎖分析檢測FⅨ基因外的6個(gè)STR位點(diǎn)，包括DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227及性別基因位點(diǎn)基本可確診［1-3］。

　　2藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）指導(dǎo)個(gè)體化預(yù)防治療新理念

　　Collins等［4］在近年發(fā)現(xiàn)了在不同患兒、不同年齡、應(yīng)用不同藥品，凝血因子體內(nèi)代謝過程不同，即由于凝血因子在患兒體內(nèi)代謝的不同，為將凝血因子谷濃度維持在10U/L以上，實(shí)際上應(yīng)用凝血因子劑量不同，最大相差可以達(dá)到數(shù)十倍。2012年Valentino等［5］首先應(yīng)用隨機(jī)對照研究方法研究了標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療和應(yīng)用PK指導(dǎo)預(yù)防治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在保持出血次數(shù)不增加，關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、功能維持現(xiàn)狀，沒有增加凝血因子消耗的前提下，應(yīng)用PK指導(dǎo)預(yù)防治療可明顯減少輸注次數(shù)。由此，應(yīng)用PK指導(dǎo)個(gè)體化預(yù)防治療的理念應(yīng)運(yùn)而生［6-7］。半個(gè)多世紀(jì)以來，預(yù)防治療方式不斷在進(jìn)展和演變，但最終目標(biāo)是如何經(jīng)濟(jì)有效地保持患兒正常關(guān)節(jié)狀態(tài)，從而使患兒獲得正常的生活質(zhì)量。

　　國際血栓與止血學(xué)會(huì)（ISTH）指南推薦［7］，個(gè)體化PK模型的建立是通過單劑量輸注50U/kgFⅧ，測定輸注前及輸注后10min、30min、1h、3h、6h、9h、24h、28h、32h、48h的FⅧ活性（FⅧ∶C），計(jì)算機(jī)模擬獲取PK曲線及相關(guān)參數(shù)［半衰期、清除率、體內(nèi)回收率（IVR）、曲線下面積（AUC）、峰濃度、谷濃度等］而得。由于兒童取血困難，對于12歲以下的兒童推薦使用輸注前0.5h內(nèi)及輸注后1h、9h、24h、48h共5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)建立PK模型。

　　針對患者PK研究發(fā)現(xiàn)，不同個(gè)體間存在差異。不同年齡、體重、血型及vWF水平等都可能為其影響因素。接受單次輸注30U/kgFⅧ的1～6歲血友病兒童，其FⅧ∶C降至1%的時(shí)間為43～77h，10～65歲組為51～110h。因此，針對不同半衰期的患者、應(yīng)用不同給藥頻率（如保持體重70kg患者FⅧ∶C谷值維持在1.0%～1.5%，分別應(yīng)用每日輸注、隔日輸注及每3日輸注1次3種治療方式）。由于結(jié)構(gòu)及性質(zhì)差異，不同凝血因子制劑在相同個(gè)體中的PK也不同。而兒童患者凝血因子半衰期比成人短、IVR比成人小、清除率比成人高，隨年齡變化，應(yīng)每2年進(jìn)行1次PK評估以更新數(shù)據(jù)。傳統(tǒng)預(yù)防治療采用每周一、三、五給藥方案的患者突發(fā)出血事件多發(fā)生在周末，依據(jù)凝血因子的PK特點(diǎn)，改為隔日1次規(guī)律輸注，并將輸注時(shí)間改為晨起（使凝血因子的谷水平落在活動(dòng)最少的睡眠時(shí)段），并根據(jù)患者不同活動(dòng)狀態(tài)所需的凝血因子活性水平調(diào)整治療方案，明顯減少出血事件的發(fā)生。目前的研究顯示，應(yīng)用PK指導(dǎo)個(gè)體化預(yù)防治療，在維持相同目標(biāo)凝血因子水平的前提下，基于PK給藥模式與傳統(tǒng)的基于體重給藥模式相比較，凝血因子消耗量明顯減低。應(yīng)用PK指導(dǎo)的預(yù)防治療組輸注次數(shù)明顯減少。有研究顯示，在沒有增加出血次數(shù)的前提下，基于PK參數(shù)縮短用藥間隔使凝血因子用量減少30%。但是對于血友病B，F(xiàn)Ⅸ的PK研究資料較少，F(xiàn)Ⅸ分子質(zhì)量較小，F(xiàn)Ⅸ在循環(huán)中呈游離狀態(tài)，廣泛分布在組織間隙之中。接受FⅨ注射后，F(xiàn)Ⅸ活性增加0.010～0.014U/（mL·kg）。在年長兒或成人，F(xiàn)Ⅸ半衰期為18～34h，但在幼兒，F(xiàn)Ⅸ半衰期更短。PK指導(dǎo)預(yù)防治療將針對每個(gè)患者提供個(gè)性化治療方案，合理使用凝血因子，是目前國內(nèi)外臨床治療的發(fā)展方向。除了PK參數(shù)，不同臨床出血類型、關(guān)節(jié)病變程度、活動(dòng)方式乃至生活環(huán)境，都是決定預(yù)防治療劑量時(shí)需要考慮的因素。

　　3抑制物防范概念

　　抑制物的產(chǎn)生是造成目前替代治療無效的原因，是迄今為止現(xiàn)代血友病治療中難以克服的挑戰(zhàn)。圍繞著抑制物的防控問題，全世界血友病工作者展開了多項(xiàng)研究。

　　首先是如何防范。發(fā)生抑制物的機(jī)制是由從遺傳到環(huán)境復(fù)雜因素造成的［8］。內(nèi)因主要有：種族（非裔加勒比人）、基因突變（如大片段缺失、無義突變、內(nèi)含子22倒位等。在非基因決定因素中，已確定的危險(xiǎn)因素是年齡＜6個(gè)月或合并感染時(shí)接受大劑量凝血因子治療、抑制物家族史。弱相關(guān)或未確定的危險(xiǎn)因素是人類組織相容抗原（HLA）亞型、FⅧ多形性和凝血因子類型。未經(jīng)治療的血友病患者（PUP）是抑制物高發(fā)人群，針對已知的抑制物發(fā)生危險(xiǎn)因素進(jìn)行防控是關(guān)鍵。對PUP患者，應(yīng)盡量避免或延遲選擇性手術(shù)［9］，避免在合并感染、免疫接種時(shí)進(jìn)行凝血因子治療，對于反復(fù)大出血，為避免一次大量突破性出血造成的大劑量凝血因子治療，應(yīng)盡早開始預(yù)防治療［10］。此外，預(yù)防治療易使PUP患者產(chǎn)生對外源抗原的早期耐受，因此，在沒有免疫原刺激情況下，持續(xù)早期預(yù)防有潛在防范抑制物產(chǎn)生作用［11］。雖然EPIC研究沒有達(dá)到目標(biāo)，但對于抑制物高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群在出血前進(jìn)行早期小劑量預(yù)防治療以避免在50個(gè)暴露日內(nèi)出現(xiàn)大劑量凝血因子治療而致突破性出血可能是一種預(yù)防策略［8］。對于防范抑制物，所有探索的目的都圍繞減少凝血因子免疫原性、盡量減少治療用量和頻次，以及避免、延遲對FⅧ替代治療的需要，并據(jù)此提出風(fēng)險(xiǎn)評估，按照抑制物風(fēng)險(xiǎn)的高低，對不同患兒應(yīng)用不同治療策略。

　　其次是如何治療。在出血控制方面，強(qiáng)調(diào)了旁路途徑的有效控制出血效果；而在抑制物消除方面，針對血友病A，強(qiáng)調(diào)盡早開始免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）治療，甚至可以不考慮抗體滴度，盡早開展ITI治療比等待抑制物滴度下降到10BU/mL以下開始ITI的策略更加獲益。在ITI方案方面又分為標(biāo)準(zhǔn)劑量、中劑量和小劑量ITI治療。而在中國這樣的發(fā)展中國家，由于經(jīng)濟(jì)原因，標(biāo)準(zhǔn)足甚至中等劑量的ITI難以實(shí)現(xiàn)；但是針對部分患者可以嘗試小劑量ITI治療或聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑開展抑制物消除治療，以達(dá)到比較好的經(jīng)濟(jì)效益比，但有待臨床數(shù)據(jù)支持。

　　4綜合評價(jià)體系的建立

　　現(xiàn)代血友病治療理念中的預(yù)防治療主要目的是減少關(guān)節(jié)出血來防止關(guān)節(jié)病變發(fā)生，保證患兒關(guān)節(jié)健康，以獲得正常的生活可能及保持正常的生活質(zhì)量。預(yù)防治療歷經(jīng)了中等劑量、小劑量的漫長探索，逐步過渡到以控制患兒年關(guān)節(jié)出血（或年出血）和關(guān)節(jié)健康為最終目的的更加精準(zhǔn)和不斷調(diào)整的個(gè)體化治療，因此，早期檢測患兒的關(guān)節(jié)病變發(fā)生、發(fā)展和對治療方案效果的評價(jià)就顯得尤為關(guān)鍵。臨床觀察年關(guān)節(jié)出血（或年出血）是評價(jià)的基礎(chǔ)，還需應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)療的健康評價(jià)體系——綜合了身體（關(guān)節(jié)）結(jié)構(gòu)、功能、活動(dòng)能力以及社會(huì)參與能力的綜合評價(jià)體系對疾病進(jìn)展、治療效果做更全面的評價(jià)；同時(shí)，作為在不斷發(fā)育成長的個(gè)體，患兒的社會(huì)心理健康尤為重要，在治療的同時(shí)及時(shí)評估患兒生活質(zhì)量、心理狀態(tài)也必不可少，這也會(huì)對臨床治療的選擇提供幫助。

　　血友病關(guān)節(jié)病變是血友病患兒常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，是由于血友病引起的關(guān)節(jié)反復(fù)出血導(dǎo)致的慢性滑膜炎，進(jìn)而關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生不可逆損害，引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能不同程度的損傷，最終導(dǎo)致殘疾。關(guān)節(jié)受損和殘疾發(fā)生時(shí)間取決于關(guān)節(jié)出血的嚴(yán)重程度和治療方式。由于臨床治療不夠規(guī)范，預(yù)防治療不夠普及，在我國，多數(shù)患兒學(xué)齡期前后開始出現(xiàn)關(guān)節(jié)病變。臨床表現(xiàn)為非急性出血的關(guān)節(jié)滑膜腫脹、繼發(fā)性軟組織攣縮、肌肉萎縮和關(guān)節(jié)畸形等，影像學(xué)檢查和物理治療師的骨關(guān)節(jié)功能檢查可以評價(jià)疾病的程度。這類患兒應(yīng)當(dāng)在保證一定凝血因子谷濃度的前提下，進(jìn)行正規(guī)的物理治療和康復(fù)訓(xùn)練，促進(jìn)肌肉、關(guān)節(jié)積血吸收，維持正常肌纖維長度，維持和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍，治療同時(shí)對于這類患兒應(yīng)該定期進(jìn)行關(guān)節(jié)評估。針對血友病關(guān)節(jié)病變的定期關(guān)節(jié)評估是指導(dǎo)血友病診治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

　　2001年由世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的國際功能、殘疾和健康分類模型（internationalclassificationoffunctioning，disabilityandhealth，ICF）定義了健康的多重組成，包括身體的結(jié)構(gòu)及功能、活動(dòng)、參與三方面，而個(gè)人因素和環(huán)境因素是這三方面的重要影響因素。顯然，圍繞ICF模型提出的血友病患兒療效評價(jià)體系將更為完善。因關(guān)節(jié)出血為患兒的主要表現(xiàn)，現(xiàn)有的兒童血友病評價(jià)方法以關(guān)節(jié)評價(jià)為核心，分為結(jié)構(gòu)、功能、活動(dòng)能力三方面，主要由影像學(xué)、關(guān)節(jié)功能或結(jié)構(gòu)、活動(dòng)能力、生活質(zhì)量等相關(guān)評分系統(tǒng)組成。目前，世界血友病聯(lián)盟（WFH）推薦的血友病兒童關(guān)節(jié)功能評估工具是血友病關(guān)節(jié)健康評分（haemophiliajointhealthscore，HJHS），血友病兒童關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)評估為影像學(xué)評估：應(yīng)用超聲、磁共振成像（MRI）、X線等方法可以全面地反映關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)狀況。活動(dòng)的參與可以反映機(jī)體作為一個(gè)整體的功能狀況，推薦以血友病患者功能獨(dú)立性量表（FISH、E-FISH）或血友病活動(dòng)列表［血友病活動(dòng)清單（HAL）、Ped-HAL］等工具進(jìn)行評估。血友病患兒疾病特異的生活質(zhì)量評估工具有歐洲的血友病兒童生活質(zhì)量評分（Haemo-QoL）和加拿大血友病兒童預(yù)后和生活質(zhì)量評估工具（theCanadianHaemophiliaOutcomes-KidsLifeAssessmentToll，CHO-KLAT）［12］。這些評估工具良好的推廣和應(yīng)用不但有助于提高綜合診治的水平，還有助于為患兒建立各時(shí)間段的全面的健康檔案，能提供隨時(shí)間推移疾病及治療方式對患者產(chǎn)生影響的量化數(shù)據(jù)，也能客觀評價(jià)一些治療措施的效果。它還能解決以往因社會(huì)、經(jīng)濟(jì)背景不同而導(dǎo)致不同地域的患者資料無法統(tǒng)一分析的問題，為多中心臨床研究提供研究終點(diǎn)。

　　根據(jù)不同年齡、關(guān)節(jié)損傷程度，需要選擇一定的評估方法和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測頻率以密切隨訪關(guān)節(jié)健康狀態(tài)，如對有過出血以及出現(xiàn)病變的關(guān)節(jié)，每3個(gè)月至半年需進(jìn)行1次超聲（有條件者可開展核磁檢查）和關(guān)節(jié)功能HJHS評估，沒有出血和出現(xiàn)病變的關(guān)節(jié)可以每半年到1年檢查1次；X線檢查則建議在5歲以上患兒開始使用，每年不超過1次；CHO-KLAT等的生活質(zhì)量評估則應(yīng)超過半年評價(jià)1次。

　　血友病的治療較為復(fù)雜，需要多學(xué)科、多專業(yè)醫(yī)生共同參與。多學(xué)科參與的綜合關(guān)懷模式是現(xiàn)代兒童血友病治療的最理想模式；可最大限度滿足血友病患者及家庭的廣泛需求，目的是使患者盡可能過正常生活，提高生活質(zhì)量，減少治療費(fèi)用，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。而家庭治療是指血友病患兒在發(fā)生出血后自行或由家屬輸注凝血因子（自我注射）以及在家庭完成血友病護(hù)理和康復(fù)的總稱。在適當(dāng)和可能的情況下，血友病患兒應(yīng)進(jìn)行家庭治療。家庭治療可讓患兒立即獲得凝血因子，得到最便捷、最及時(shí)的治療，因此，是最理想的早期治療首選。家庭治療血友病可減輕對醫(yī)療系統(tǒng)的壓力，并使血友病患者及其家庭的生活質(zhì)量都得到提高。其益處包括：（1）盡早輸注濃縮凝血因子可延長血友病患者的預(yù)期壽命并提高其生活質(zhì)量。（2）有利于昂貴的因子替代療法得到最佳使用效果，實(shí)際上減少了治療每次出血的費(fèi)用。（3）及時(shí)的早期治療，可以使出血后康復(fù)得更快，達(dá)到緩解疼痛、減少功能障礙以及遠(yuǎn)期殘疾的發(fā)生。（4）減少患者就醫(yī)次數(shù)，并顯著減少住院治療天數(shù)。家庭治療只有在患兒及其家長得到充分的教育和培訓(xùn)后才可進(jìn)行，而且必須要在血友病治療中心綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)嚴(yán)密的監(jiān)控和指導(dǎo)下施行，如果有異常情況，家長應(yīng)立即帶患兒到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。

　　綜上所述，兒童血友病作為先天遺傳性疾病的典范，在所有遺傳性疾病中做到了來自醫(yī)療、患者組織、藥品廠家和社會(huì)的全方位關(guān)懷模式，并隨著科技的發(fā)展，不斷更新完善著治療策略，正向著治愈的方向挺進(jìn)。中國兒童血友病事業(yè)雖然起步較晚，但進(jìn)展較快，為全世界發(fā)展中國家兒童血友病事業(yè)提供了大量寶貴數(shù)據(jù)，做出了很多有意義的探索。今后探索的道路還很漫長，希望該指導(dǎo)意見能為我國治療兒童血友病工作出一份力，在現(xiàn)階段進(jìn)一步促進(jìn)我國兒童血友病治療工作的有效開展。