專題筆談│兒童血友病危重癥急救處理！

　　摘要

　　血友病是一組遺傳性出血性疾病，普通門診和急救科醫(yī)務(wù)人員通常缺乏血友病診治經(jīng)驗，常常被延誤診斷，喪失最佳治療時機而引發(fā)各種并發(fā)癥，甚至危及生命。因此，提高對這組疾病的認識，建立針對血友病的診斷、鑒別診斷和急救診療流程十分必要。特別是如何識別未獲診斷的出血性疾病患兒并及時對這類患兒進行出血程度評估，及時做出診斷和給予合理治療方案以防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

　　關(guān)鍵詞

　　血友?。患本?；兒童

　　盡管近十余年來，我國在建立兒童血友病的防治體系方面有了很大發(fā)展，通過建立血友病診療中心及全國防治網(wǎng)絡(luò)（目前全國已建立起了40余個血友病診療中心）以及運用現(xiàn)代的血友病綜合關(guān)愛模式，血友病患兒的生活質(zhì)量得到了極大提高。但由于血友病相對罕見，有關(guān)疾病相關(guān)知識尚未普及，與之相關(guān)的急救體系尚未建立，普通兒內(nèi)科、兒外科及急救科醫(yī)務(wù)人員通常缺乏血友病的診治經(jīng)驗，從而容易導(dǎo)致這類患兒臨床誤診和漏診，進而造成患兒死亡或產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。因此，及時識別該類疾病，迅速進行處理至關(guān)重要。

　　1血友病患兒急診診療體系的建立

　　血友病屬于遺傳性出血性疾病，系X染色體連鎖的遺傳性出血性疾病。包括血友病A和血友病B，分別是由于凝血因子Ⅷ（FⅧ）和凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏導(dǎo)致的一組凝血功能障礙性疾病，系因相應(yīng)基因發(fā)生突變所致。非血液專業(yè)的兒科醫(yī)生或急診室醫(yī)護人員往往缺乏血友病的診治經(jīng)驗。即便在發(fā)達國家也存在診療不及時、藥品選擇或劑量使用不當(dāng)、醫(yī)療記錄不完善等問題［1］。由此增加了患兒發(fā)生各種并發(fā)癥或后遺癥甚至死亡的風(fēng)險。因此，西方各國為提高此類患兒的急診救治質(zhì)量，分別建立了血友病注冊中心，規(guī)范患者管理并制定了血友病患兒管理指南，包括分診、評估、診斷檢查和治療等方面［2-3］。為確保出血性疾病患者能夠得到及時治療，加拿大血友病組推出了生命“護身符”，其內(nèi)包含患者的重要身份信息如：患者姓名，性別，年齡，體重，個人身份證號碼，疾病名稱，危急情況下所需要的急救藥品名稱、劑量、使用方式，聯(lián)系人姓名，聯(lián)系方式及相關(guān)診治醫(yī)生等信息。這些信息以小卡片形式與身份證或銀行卡同時放在一起或?qū)⑵涞窨淘诨颊吲鋷У氖宙湣㈨楁溕系入S身攜帶，以備發(fā)生意外時救助者能夠及時了解患兒狀況，迅速采取相應(yīng)治療措施，最終以保障患兒生命安全。我國近十年來血友病綜合診治網(wǎng)絡(luò)逐漸完善，可供選擇的藥品種類增加，但非血液科醫(yī)務(wù)人員對血友病認識仍相對不足，因此制訂適合我國國情的急救診療指南，提高醫(yī)生和急救專業(yè)人員對本病的認識很有必要。

　　2血友病的臨床表現(xiàn)、評估與診斷

　　由于缺乏對血友病的認識，目前對該病仍存在相當(dāng)高的誤診、漏診率，部分未獲診斷的患兒可因各種原因前往急診就診。國外一項問卷調(diào)查顯示，近80%無家族史的患兒初次就診時未得到正確診斷，其中48%就診于急診，甚至在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生危及生命的嚴(yán)重出血時尚未被正確診斷。由此可見，醫(yī)生對出血性疾病的認識缺乏是導(dǎo)致漏診的主要原因之一［4］。我國受近三十余年的獨生子女政策及診療條件的影響，無出血家族史者比例更高。吳潤暉等［5］分析了145例血友病兒童資料，其中無家族史者高達65.5%。臨床工作中皮下血腫被誤認為皮下結(jié)節(jié)，關(guān)節(jié)出血被誤診為關(guān)節(jié)炎并給予關(guān)節(jié)腔穿刺的現(xiàn)象屢見不鮮。

　　重型血友病常以自發(fā)性出血，或運動過強、撞傷、手術(shù)外傷誘發(fā)出血為特征。輕、中度血友病者常在過度運動、碰撞、外傷后創(chuàng)傷性醫(yī)療操作等誘發(fā)，由于血友病出血的特點為“緩慢滲血”，因此，在出血早期體格檢查可以正常，數(shù)小時乃至數(shù)天后（一般12h至3d左右）才出現(xiàn)出血部位的相應(yīng)癥狀和體征。因而，臨床上早期不易被發(fā)現(xiàn)，出血誘因往往會被患兒及家屬“忽視”，未及時提供給醫(yī)生。如果當(dāng)值醫(yī)生對這類疾病缺乏認識往往會延誤該類患兒的緊急處理，造成不良后果。

　　出血可發(fā)生于任何部位，以皮下、肌肉血腫出血最多，其次是關(guān)節(jié)、口腔、顱內(nèi)出血等。最常見的表現(xiàn)有皮膚發(fā)紺（紫紺）和皮下血腫、關(guān)節(jié)出血和腫痛、肌肉出血腫脹疼痛。有明確外傷、手術(shù)史者則表現(xiàn)為難以止住的出血。顱內(nèi)出血是兒童血友病最常見的死亡原因，Bladen等［6］報道了1111例血友病患者中38例發(fā)生了顱內(nèi)出血，其中47%發(fā)生在新生兒期，1歲以內(nèi)占71%，病死率為13%，致殘率為31%。而我國的致殘率明顯高于國外血友病患者［7］。

　　急診常會遇到中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血（如顱內(nèi)出血）、椎旁出血、軟組織出血壓迫氣道（頸部、咽后壁血腫、氣管出血、巨大舌血腫）、消化道出血、腹腔內(nèi)臟器破裂（如脾、腎破裂，肝撕裂傷）、急性骨筋膜室綜合征。血腫導(dǎo)致四肢血管、神經(jīng)受壓。眼周、眼前房、玻璃體出血及眼眶部骨折引起的血腫等急需進行急救處理的急危重癥，如果這些情況發(fā)生在血友病患者身上又未能及時做出正確診斷和給予相應(yīng)處理，則更易危及生命或致殘。因此，及時識別該類疾病并積極給予相應(yīng)處理至關(guān)重要。

　　血友病患者的實驗室特點為，外周血常規(guī)正常，凝血四項中活化部分凝血酶時間（APTT）明顯延長，血漿FⅧ或FⅨ活性明顯降低（重型活性＜1%，中間型1%～5%，輕型＞5%～40%）。

　　3血友病患兒急救處理

　　目前提倡對中、重型血友病患兒開展規(guī)范預(yù)防治療的理念。有條件的地區(qū)首推規(guī)范預(yù)防治療，既定期輸注預(yù)防治療劑量的FⅧ或FⅨ以預(yù)防出血［8-9］。對急性出血期的血友病患兒均應(yīng)遵循和實施PRICE原則，即制動（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice，僅用于早期活動性出血時，不易長時間應(yīng)用以免長期局部低溫反而影響血液凝固）、加壓（compression）及抬高（elevation）肢體。

　　對診斷明確的患兒，出現(xiàn)以下情況時（在開具必要檢查項目采集樣本的同時）應(yīng)考慮凝血因子緊急輸注而不必等待輔助檢查結(jié)果或血液專科醫(yī)生會診［10］。（1）任何出現(xiàn)可能誘發(fā)出血的情況或患兒懷疑自己正發(fā)生隱性出血，應(yīng)立即給予凝血因子替代治療。（2）對已確診血友病而無抑制物形成的患兒當(dāng)懷疑存在顱內(nèi)或其他部位或內(nèi)臟出血可能時，應(yīng)在首先給予足量的凝血因子治療后再行CT等影像學(xué)檢查。（3）任何頭、頸、眼、口等部位的嚴(yán)重外傷或出血，需要外科處理的開放性傷口、骨折、脫臼或扭傷及有創(chuàng)外科治療前。（4）可能導(dǎo)致內(nèi)臟出血的意外、創(chuàng)傷或出現(xiàn)任何部位的嚴(yán)重或持續(xù)性出血，如胃腸道出血。（5）出現(xiàn)新的或異常的頭痛，特別是伴隨嘔吐者；任何部位的嚴(yán)重疼痛或腫脹。（6）需急救轉(zhuǎn)運的患兒，轉(zhuǎn)運之前應(yīng)給予充分的凝血因子替代治療。（7）凝血因子的劑量計算。給予的劑量應(yīng)根據(jù)出血部位和程度而定。血友病A：首次輸入凝血因子劑量（U）＝體重（kg）×所需提高的活性（%）×0.5（U/kg）。首劑治療后每8～12h給予首劑的半量。血友病B：首次輸入凝血因子劑量（U）＝體重（kg）×所需提高的活性（%）×1（U/kg），首劑之后每12～24h輸注首劑的半量。對極重度出血（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)等，應(yīng)提高凝血因子活性到68%～80%（國際推薦80%～100%），維持10～14d。其他可能危及生命的消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等出血，應(yīng)將凝血因子水平提高至40%～50%，維持7～10d［8］。凝血因子應(yīng)在1～2min內(nèi)靜脈注射。對于血友病B，在我國雖已有重組FⅨ上市，但由于價格昂貴，目前國內(nèi)尚無人血漿FⅨ因子，因而大部分血友病B患兒仍以凝血酶原復(fù)合物或新鮮冰凍血漿替代治療。需要注意的是：對于基礎(chǔ)凝血因子水平不詳?shù)难巡』純海讼纫灾匦脱巡』純簩Υ幚?。?）其他藥物。去氨加壓素（DDAVP）僅對輕、中度血友病A以及血管型血友?。╲WD）1型患兒的止血治療有效。其療效有賴于患兒的基礎(chǔ)FⅧ水平及對DDAVP的反應(yīng)，既往對DDAVP試驗治療無效者不宜使用。常用劑量DDAVP為0.3μg/（kg·d），30min靜滴?？估w溶藥物6-氨基己酸50～100mg/kg，每6～8h1次靜脈滴注（但有血尿、血栓形成及播散性血管內(nèi)凝血者禁用）。

　　4緊急凝血因子治療效果不佳的可能性分析

　　臨床緊急給予補充了足量的凝血因子后患兒的治療效果不佳，此時應(yīng)考慮：（1）是否診斷正確？（2）是否出現(xiàn)了抑制物或患兒是否為獲得性血友?。浚?）患兒是否系vWD等。

　　vWD臨床分為3型，其中2型又分為4個亞型。全部型別中均可伴或不伴有不同程度的FⅧ水平下降，尤以3型vWD易被誤診，該病vWD缺如的同時伴有FⅧ的明顯下降。這種患兒惟有同時給予vonWillebrand因子（vWF）和FⅧ方能奏效［3，11］。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)止血效果不佳時應(yīng)在檢測抑制物水平的同時檢測vWF水平加以鑒別。

　　血友病抑制物形成指血友病患兒因接受相應(yīng)外源性FⅧ或FⅨ補充替代治療，由此機體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，使得補充的外源性凝血因子被抗體中和而失去治療效果。機體出現(xiàn)抑制物的血友病患兒出血癥狀往往加重，常規(guī)替代治療無效。此時急診控制出血為主要目的。對高滴度抑制物的患兒需借助外源性凝血途徑“旁路”治療的方法達到止血的目的。可用重組活化的人凝血因子FⅦ

　　90mg/kg每2h1次直至止血，或應(yīng)用活化的人凝血酶原復(fù)合物（PCC）75～100U/（kg·次）。由于前者價格太昂貴，我國目前通常以PCC替代。但對有抑制物的血友病B患兒，為避免嚴(yán)重過敏反應(yīng)，應(yīng)避免使用含F(xiàn)Ⅸ制劑（如PCC），除非有危及生命的出血情況下方考慮使用［12］，或采取脫敏治療。對低滴度抑制物的血友病A患兒，可考慮以高劑量凝血因子輸注（免疫耐受治療）的方式達到止血效果。也可試用豬源性凝血因子FⅧ治療。

　　獲得性血友病A（acquiredhemophiliaA，AHA），是指循環(huán)血中出現(xiàn)抗FⅧ的自身抗體（使患兒體內(nèi)產(chǎn)生的FⅧ被滅活）為特征的一種自身免疫性疾病。其特點為既往無出血史和無陽性家族史的患兒出現(xiàn)自發(fā)性出血或者在手術(shù)、外傷或侵入性檢查時發(fā)生異常出血。對于獲得性血友病A患兒應(yīng)在尋找病因治療原發(fā)病的同時應(yīng)用免疫抑制劑，通常用糖皮質(zhì)激素治療，必要時可考慮采用“旁路”治療以防止進一步出血［13］。

　　總體來說，兒童血友病的防治工作較以往有了很大的進步。但普通兒科及急診科醫(yī)務(wù)人員對該病的認識率不高。應(yīng)加強對血友病知識的宣傳和普及。應(yīng)認真對待每一次出血，一旦出現(xiàn)出血應(yīng)及時給予凝血因子補充。對于危及生命的出血更應(yīng)積極處理，避免并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。