來自國際循環(huán)醫(yī)學(xué)協(xié)作組織(TheCochraneCollaboration，下稱循環(huán)協(xié)作組)的研究者們，分析了包含9623人次的達(dá)菲臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，批評該藥物實(shí)際作用有限，且副作用被長期低估，建議各國政府重新考量儲備數(shù)億美元達(dá)菲的必要性。這是達(dá)菲首次遭遇類似形式的公開質(zhì)疑，此前僅零星出現(xiàn)個(gè)案性的不良反應(yīng)報(bào)告。

　　達(dá)菲長期被公認(rèn)為世界上最有效的防治流感藥物之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其列為流感必需藥物，并推薦各國按人口的25%儲備。事實(shí)上，英、美、日等國的達(dá)菲儲備均超過這一數(shù)字。從SARS、H1N1流感病毒，至去年的H7N9禽流感疫情，在過去十年，中國暴發(fā)的幾次主要呼吸系統(tǒng)傳染病事件中，達(dá)菲均作為推薦使用的抗病毒藥物出現(xiàn)在每一次衛(wèi)生系統(tǒng)下發(fā)的診療方案中。

　　達(dá)菲的學(xué)名是“磷酸奧司他韋”。作為目前世界上唯一的口服同類藥物，它能通過人體代謝為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)，從而抑制新的病毒顆粒形成，減少其在人體內(nèi)的傳播，緩解流感癥狀。

　　就在3月，一份發(fā)表于國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-呼吸內(nèi)科》的研究報(bào)告還稱，經(jīng)過對近3萬份H1N1住院患者的數(shù)據(jù)分析，神經(jīng)氨酸酶抑制劑可將流感患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%。

　　現(xiàn)在，這家總部位于英國牛津的非營利性組織，似乎要顛覆所有之前的研究結(jié)論，循環(huán)協(xié)作組由來自120余個(gè)國家的醫(yī)生和學(xué)者組成。

　　這份被該組織自稱為“除羅氏和美國食品藥物管理局(FDA)之外，唯一基于完整臨床報(bào)告的達(dá)菲療效獨(dú)立研究”，是通過分析兩種主要的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)、20項(xiàng)奧司他韋(達(dá)菲)，以及26項(xiàng)扎那米韋(樂感清)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)形成。這份報(bào)告稱，達(dá)菲能夠顯著緩解流感癥狀，但沒有證據(jù)表明其能治療流感并發(fā)癥，而肺炎、心肌炎等并發(fā)癥正是流感造成嚴(yán)重后果的直接因素。

　　一位循環(huán)協(xié)作組成員曾向BBC表示，達(dá)菲對縮短流感病程的作用和普通感冒藥，如撲熱息痛等沒有明顯差別。兩者的售價(jià)相差近10倍。

　　報(bào)告稱，服用一周達(dá)菲能將成年流感患者病程從平均7天縮短至6.3天，將兒童患者的病程縮短1天，但對哮喘患兒則無明顯作用。實(shí)際上，報(bào)告的研究者們還是支持達(dá)菲對預(yù)防流感的作用，但稱“在使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行流感預(yù)防與治療時(shí)，需要審慎考慮其收益與可能風(fēng)險(xiǎn)”。因?yàn)闆]有證據(jù)顯示達(dá)菲能有效縮短患者住院時(shí)間或作用于肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等流感并發(fā)癥。

　　報(bào)告指出，達(dá)菲可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、精神異常及腎功能受損等副作用。其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，達(dá)菲會使得患者惡心及嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)分別增加4%和5%，同時(shí)可能引起使用者精神疾病和腎功能損害。

　　由于缺乏進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，循環(huán)協(xié)作組表示，還無法評估達(dá)菲對控制疾病傳播的影響。這份報(bào)告發(fā)布當(dāng)日，瑞士制藥大亨羅氏制藥有限公司(下稱羅氏)迅速作出反擊，稱其“從根本上反對循環(huán)協(xié)作組關(guān)于達(dá)菲的研究結(jié)論”。

　　達(dá)菲最早由美國生物技術(shù)公司吉德利(Gilead)研制成功，而后，羅氏接手了該藥的制造權(quán)等所有相關(guān)商業(yè)權(quán)益。

　　上海羅氏制藥有限公司(下稱羅氏中國)在接受記者采訪時(shí)稱，簡單地將達(dá)菲與市面上其他抗流感藥物的療效進(jìn)行對比難以說明問題，“達(dá)菲的機(jī)制是阻斷流感病毒在體內(nèi)擴(kuò)散，這與其他已上市并廣泛應(yīng)用的抗流感藥物有所不同。如撲熱息痛是作為減緩癥狀的止痛劑，而不具有抗病毒效果”。

　　美國傳染病學(xué)會(IDSA)和美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)亦很快聲明，其對達(dá)菲在抗流感病毒療效的認(rèn)可不會受到該研究影響。IDSA在反駁聲明中稱，報(bào)告針對無并發(fā)癥類流感患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，與此前得出的達(dá)菲縮短該群體流感病程的其他研究結(jié)論一致。

　　由于缺少流感重癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，輕癥門診患者成為循環(huán)協(xié)作組主要的樣本數(shù)據(jù)來源。IDSA批評，以輕癥病人的數(shù)據(jù)推導(dǎo)達(dá)菲在重癥患者或流感并發(fā)癥高發(fā)群體中的療效不妥，“無論住院治療或并發(fā)癥都常見于重癥患者或者并發(fā)癥高發(fā)人群，因此隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能測量達(dá)菲在縮短住院時(shí)間或控制呼吸道感染上的作用”。

　　隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本方法是，將研究對象隨機(jī)分組，對不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以對照效果的不同。循環(huán)協(xié)作組堅(jiān)持，“隨機(jī)對照試驗(yàn)是實(shí)證醫(yī)學(xué)最根本的原則之一”，對不確定干預(yù)手段效果的測量應(yīng)依賴于此。

　　按循環(huán)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫主編托維(DavidTovey)的說法，此前循環(huán)協(xié)作組向有關(guān)各方公布了研究設(shè)計(jì)，“有趣的是，當(dāng)時(shí)沒有組織或個(gè)人向我們提出這項(xiàng)研究需要納入觀察性試驗(yàn)。然而在研究成果面世后，這樣的批評卻出現(xiàn)了”。況且，“過往研究中的很多例子已表明基于觀察性試驗(yàn)得出的結(jié)論不完全準(zhǔn)確，且往往過分樂觀。”

　　循環(huán)協(xié)作組合作編輯戴爾[微博](ChrisMarDel)也反駁稱，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一方面未能進(jìn)行針對流感重癥患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)，另一方面卻指責(zé)循環(huán)協(xié)作組織根據(jù)輕癥病人數(shù)據(jù)做出推斷。他還向記者表示，觀察性試驗(yàn)易受其他變量影響，及后續(xù)追蹤數(shù)據(jù)易缺失，隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)于前者。“如果藥效在近1萬人身上都沒能得到很好體現(xiàn)，那么它的作用一定是有限的。”

　　另一個(gè)爭議焦點(diǎn)則是，使用達(dá)菲帶來的副作用是否被長期低估。

　　早在2004年1月，F(xiàn)DA就曾發(fā)出消費(fèi)警訊稱，由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，達(dá)菲應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。2005年，日本媒體先后報(bào)道數(shù)十例青少年服用達(dá)菲后出現(xiàn)精神異常，甚至自殺的案例。

　　2007年1月30日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局亦發(fā)出關(guān)于達(dá)菲“不良反應(yīng)監(jiān)測的通知”。不過，至今國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心沒有公開通報(bào)達(dá)菲不良反應(yīng)信息，國家食品藥品監(jiān)督管理總局答復(fù)記者稱，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的奧司他韋不良反應(yīng)報(bào)告多為一般不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、皮疹、頭暈、白細(xì)胞減少等，精神紊亂的個(gè)案。日本的此類個(gè)案“是很局限的，并未得到國際上的普遍認(rèn)同”。

　　H7N9病毒發(fā)現(xiàn)者、上海市公共衛(wèi)生中心副主任盧洪洲對記者說，在國內(nèi)的臨床實(shí)踐中，并沒有明顯的達(dá)菲副作用報(bào)告。

　　2013年4月，上海一名4歲男童成為媒體公開報(bào)道的首例痊愈的感染H7N9患者。H7N9是全球首次發(fā)現(xiàn)的新亞型流感病毒，國內(nèi)外尚無針對性防治經(jīng)驗(yàn)。在媒體報(bào)道中，男孩曾連續(xù)五天、每天兩次服用達(dá)菲被廣泛提及。

　　盧洪洲分析，不論患者年齡多大，一旦確診便需即刻用藥，“如果達(dá)菲用晚了，根本不起什么作用。關(guān)鍵就是早用藥、早治療”。

　　事實(shí)上，無論國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會的診療方案，還是FDA藥物認(rèn)證信息，達(dá)菲的使用指南均強(qiáng)調(diào)發(fā)病48小時(shí)內(nèi)用藥能取得最大療效。

　　此外，戴爾還指責(zé)羅氏隱瞞了達(dá)菲臨床研究的部分結(jié)果，主要是被試驗(yàn)者的姓名和地址。羅氏方面則堅(jiān)稱，已向循環(huán)協(xié)作組提供了由其發(fā)起的所有已完成的達(dá)菲臨床研究報(bào)告。