針對復發(fā)性慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療僅能引起很少的持久緩解。Bruton's酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，BTK）是一種B細胞受體信號通路的重要介質，介導腫瘤微環(huán)境的相互作用，并促進CLL細胞的存活和增殖。哥倫布俄亥俄州立大學綜合癌癥中心JohnC.Byrd博士進行的一項臨床試驗數據顯示，實驗性ibrutinib（Pharmacyclics公司）靶向治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（套細胞淋巴瘤）患者具有較高的應答率，相關研究結果已在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》近期在線版上。

　　研究者開展了一項1b–2期多中心研究，旨在評估首款口服BTK共價抑制劑ibrutinib(PCI-32765)用于復發(fā)性或難治性CLL或小淋巴細胞性淋巴瘤患者B細胞癌癥治療時的安全性、有效性、藥代動力學和藥效動力學特征。這項CLL或小淋巴細胞淋巴瘤試驗共包括85例患者，其中絕大多數被認為有高風險，受試者每天一次接受ibrutinib口服治療，51例劑量為420mg，34例劑量為840mg。

　　結果顯示，毒性事件主要為1級和2級，包括暫時性腹瀉、疲勞、以及上呼吸道感染。這樣，患者可以接受最小血液學毒性效應的延長治療。420mg和840mg劑量組的總體應答率相似(71%)，此外兩組的淋巴細胞增多部分應答率分別為20%和15%。應答率獨立于治療前顯示的臨床與基因組學風險因子，包括晚期疾病，既往治療的次數，以及17p13.1缺失。在26個月時，預期無進展生存率為75%，總體生存率為83%。

　　研究得出結論，Ibrutinib與復發(fā)性或難治性CLL及小淋巴細胞性淋巴瘤患者高比例的持久緩解相關，包括高風險遺傳損傷的患者也是如此。

　　毒性與不良反應

　　Byrd博士和同事解釋到，除了其療效，ibrutinib對正常T細胞沒有毒性作用，這具有一定的吸引力。這使其區(qū)別于大多數用于CLL的治療方案。研究報告表明，ibrutinib長期治療的毒性為適中，多數不良事件為1或2級。結果包括2個治療組的安全性結果：ibrutinib420mg/d（51例），ibrutinib840mg/d組（34例）。

　　最常見的不良事件是腹瀉，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多數不良事件無需暫停治療。最常見的3級或以上不良事件是肺炎（10例[12％]）、脫水（5例[6％]）。420mg劑量組有2例患者因不良事件而終止治療（4％），840mg組有4例（12％）。罕見3或4級血液學毒性：貧血（5例[6％]）、中性粒細胞減少（13例[15％]）、血小板減少（5例[6％]）。8例患者接受最后一次ibrutinib治療后3天內死亡：3例死于肺炎，1例死于全身炎癥反應綜合征，1例死于肉瘤，3例死于CLL進展。在其他一些患者也發(fā)現(xiàn)ibrutinib有效，如持續(xù)性淋巴細胞增多部分緩解，其中，420mg組有10例、840mg組有5例（15％）。

　　Byrd博士和同事還指出，78％的患者在第7天發(fā)現(xiàn)血液中淋巴細胞增多，緩慢下降前4周（中位數）達到峰值。63例患者中有50例（79％）淋巴細胞計數最終恢復正?；蜉^基線下降50％。CLL中的一些血液淋巴細胞增多不典型。Foà和Guarini博士寫道，“治療出現(xiàn)初始淋巴細胞增多，并不是由于疾病進展而是由該藥獨特的作用機制所致，該藥可誘導白血病B-細胞從骨髓、淋巴結、脾動員進入血液。”

　　專家評論：Ibrutinib是套細胞淋巴瘤治療的飛躍

　　意大利羅馬Sapienza大學血液科的一篇相關評論稱，“BTK抑制劑在治療CLL中向前邁出了重要的一步，是一個潛在的轉折點。”評論編輯RobinFoà博士及AnnaGuarini博士。他們稱，ibrutinib的毒性相對較低，這可能有助于醫(yī)生做出這些艱難的決定（決定如何治療）。他們參考ibrutinib良好的毒性譜指出，盡管CLL往往會影響老年患者，生活質量是一個重要的考慮因素，但口服藥物具有一種明顯的優(yōu)勢。

　　6月19日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的這項試驗報道了ibrutinib治療套細胞淋巴瘤的可喜結果，而套細胞淋巴瘤可能是該藥物的另一個適應癥。這些ibrutinib研究結果是血液癌癥千變萬化治療方法上的一個進一步的深化。評論者指出，治療方法正從化療轉向針對疾病發(fā)生及進展基礎生物學機制的藥物治療。

　　休斯敦得克薩斯大學安德森癌癥中心淋巴瘤、骨髓瘤、干細胞移植和細胞治療科副教授MichaelWang博士談到，Ibrutinib是“迄今治療套細胞淋巴瘤最重要的突破。他在聲明中說，“Ibrutinib是一種口服藥物，每天服藥一次，其副作用并不嚴重，但療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案，我們的研究結果對于我們的患者以及世界各地的患者都是一個好消息。”

　　馬里蘭州貝塞斯達美國國家癌癥研究所淋巴瘤專家WyndhamWilson解釋說，Ibrutinib臨床研發(fā)的進程非常迅速，是首批被FDA授予突破標識的藥物。FDA認為ibrutinib“大有希望，因而有必要讓其盡快進入公共領域”。“Ibrutinib對慢性淋巴細胞白血病和MCL的活性很好，促使其早日上市，”Wilson博士在會議提交了ibrutinib治療慢性淋巴細胞白血病的臨床試驗數據。

　　其他研究：Ibrutinib治療彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型

　　Wilson博士提交ibrutinib單藥治療彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究結果。他解釋說，雖然有些DLBCL患者可被治愈，但許多患者的醫(yī)療需要未得到滿足。他和他的同事發(fā)現(xiàn)B細胞受體信號通路異常對于多種B細胞淋巴瘤的生存至關重要，特別是活化B細胞樣（ABC）彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型，該型DLBCL占到所有DLBCL的40％，當前治療的治愈率最低。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，ABC亞型DLBCL患者對ibrutinib最敏感。與此相反，生發(fā)中心（GCB）亞型DLBCL（不依賴于B細胞受體信號級聯(lián)）對該藥反應率低。Wilson博士解釋說，ibrutinib對2種亞型DLBCL的活性存在顯著差異。“ABC亞型的活性是41％，但20例GCB亞型患者中只有1例有反應。”

　　通過阻斷ABC亞型B細胞受體信號通路，ibrutinib可能殺死腫瘤細胞，在GCB亞型則無上述過程發(fā)生。Wilson博士說：“這次試驗樣本量小，但反應率一定程度上符合我們的假設”。在個體化醫(yī)療的背景下，ibrutinib只會用于ABC亞型DLBCL患者。Wilson博士說：“但是從理論上說，我們的研究結果將深入至更精細的水平，我們對可能沒有突變的患者感興趣，對這些患者我們就不會使用該藥”。

　　紐約羅切斯特大學血液/腫瘤學和惡性血液病臨床研究主任JonathanW.Friedberg說，這些非常令人興奮的數據將有助于闡釋淋巴瘤未來的臨床研究。Friedberg說，“多年以來，我們就知道彌漫性大B細胞淋巴瘤是一種異質性疾病。這些數據表明，我們可以使用基因表達分析和細胞信息來預測合理靶向藥物的治療反應。如果在今后的研究中得以證實，這可能會對這一特定彌漫性大B細胞淋巴瘤亞型具有重要意義”。