新冠狀病毒感染疫情發(fā)生后，國(guó)家衛(wèi)健委組織撰寫(xiě)了第5版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》，在其中的“抗病毒治療”中都提到了“洛匹那韋/利托那韋（商品名克力芝）”。

主要基于：

①體外研究表明洛匹那韋/利托那韋能夠抑制MERS-CoV、SARS-CoV的復(fù)制。②SARS疫情爆發(fā)時(shí)中國(guó)香港學(xué)者使用“克力芝”聯(lián)合利巴韋林治療SARS病患，發(fā)現(xiàn)能降低急性呼吸窘迫綜合征或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

③北大醫(yī)院呼吸科王廣發(fā)教授在感染新冠狀病毒后自身治療體會(huì)和推薦意見(jiàn)。因此，有必要了解洛匹那韋/利托那韋這個(gè)藥物。

“那韋兄弟”是如何抗病毒的

艾滋病病毒通過(guò)其表面的糖蛋白env和我們?nèi)梭w細(xì)胞上的CD4受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)病毒包膜和人細(xì)胞膜的融合，病毒內(nèi)容物進(jìn)入細(xì)胞，釋放出病毒RNA、逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶。病毒RNA被逆轉(zhuǎn)錄成DNA，病毒的整合酶再把這段DNA整合進(jìn)我們?nèi)梭w細(xì)胞的染色體中。當(dāng)人的細(xì)胞開(kāi)始轉(zhuǎn)錄時(shí)，病毒的DNA也捎帶著被源源不斷的轉(zhuǎn)錄成RNA。這些RNA既可以作為新病毒的基因組分，也可以作為模板合成病毒必需的各種多肽鏈（如衣殼蛋白、蛋白酶等重要蛋白）。病毒的RNA和各種多肽鏈封包在一個(gè)膜內(nèi)，通過(guò)破壞人的細(xì)胞膜而得以釋放，形成新病毒顆粒。

但是，這些新病毒顆粒內(nèi)部只是一堆零散的多肽鏈和RNA，沒(méi)有感染活性。必須借助病毒自身切割下來(lái)的蛋白酶，對(duì)這些多肽鏈進(jìn)行剪輯、組裝才能形成完整的病毒內(nèi)部結(jié)構(gòu)，獲得感染能力，這個(gè)過(guò)程稱為病毒的成熟。如果阻斷HIV病毒的蛋白酶，就可以抑制病毒的自我切割和組裝，導(dǎo)致產(chǎn)生出一堆未成熟的、無(wú)感染力的病毒顆粒。

因此，“蛋白酶”是病毒成熟并獲得感染能力的重要工具。而洛匹那韋/利托那韋就是專門(mén)設(shè)計(jì)用來(lái)抑制HIV病毒“蛋白酶”的藥物，所以具有抗HIV感染的作用。但是，洛匹那韋在體內(nèi)很快會(huì)被肝藥酶（主要是CYP3A）代謝。利托那韋也是一種蛋白酶抑制劑，可以阻礙艾滋病毒的成熟，同時(shí)，利托那韋有一個(gè)重要的特性：可強(qiáng)烈抑制CYP3A，減慢洛匹那韋的代謝，提高洛匹那韋的藥物濃度，增強(qiáng)抗病毒能力。因此洛匹那韋和利托那韋就像一對(duì)好兄弟，常被做成復(fù)方制劑，團(tuán)結(jié)協(xié)作共同抗HIV病毒。

當(dāng)然，冠狀病毒和HIV病毒不同。冠狀病毒直接在人細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)裝配生成新的病毒顆粒，通過(guò)高爾基體分泌至細(xì)胞外，完成病毒的復(fù)制過(guò)程，沒(méi)有HIV病毒那么典型的“病毒成熟”的過(guò)程。但是，所有的病毒都依賴于“蛋白酶”對(duì)自己合成的多肽鏈進(jìn)行修修剪剪，也許洛匹那韋/利托那韋也能抑制冠狀病毒的蛋白酶，從而具有抗冠狀病毒（包括2019新型冠狀病毒）的療效。

使用細(xì)節(jié)已有明確指導(dǎo)方案

根據(jù)衛(wèi)健委頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》：①洛匹那韋/利托那韋片劑（200mg/50mg），每次2片，一日2次。整片吞服，不得咀嚼或掰開(kāi)后服用，因?yàn)檫@樣會(huì)降低藥物有效吸收總量。當(dāng)然也不能壓碎鼻飼。不能每天只給藥1次，因?yàn)樗幬锎x較快，不能充分且持續(xù)地控制病毒復(fù)制后的成熟過(guò)程。②可試用口服溶液（每毫升分別含有洛匹那韋/利托那韋80mg/20mg），注意劑量換算（口服溶液2.5ml相當(dāng)于片劑1片的量），為了增加藥物吸收，必須與食物同服。③重癥患者鼻飼時(shí)可選用口服溶液，但不得使用聚氨酯材質(zhì)管道，可以使用PVC和硅膠管，減少對(duì)藥物的吸附。④ECMO患者使用劑量需要調(diào)整：考慮到管路對(duì)脂溶性洛匹那韋/利托那韋的吸附作用，建議劑量加倍，推薦測(cè)定洛匹那韋血藥濃度：谷濃度低于1mg/ml與治療病毒失敗有關(guān)，峰濃度高于8.2mg/ml與不良反應(yīng)有關(guān)。⑤口服液中含有乙醇（42.4%）和丙二醇（15.3%），注意與某些頭孢菌素合用時(shí)引起雙硫侖樣反應(yīng)。

臨床試用該注意哪些事項(xiàng)？

應(yīng)該關(guān)注洛匹那韋/利托那韋（克力芝）的常見(jiàn)的不良反應(yīng)和嚴(yán)重的藥物相互作用。

克力芝具有明顯的副作用，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐，無(wú)力或疲勞，頭痛和全身疼痛。比較嚴(yán)重的是轉(zhuǎn)氨酶升高，需要定期監(jiān)測(cè)肝功能；也會(huì)造成血脂異常，如甘油三酯、總膽固醇水平增高。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致命性胰腺炎，也可能增加血友病患者出血的報(bào)道，需要監(jiān)測(cè)淀粉酶、凝血常規(guī)等生化指標(biāo)。

由于重癥患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病（如糖尿病、冠心病、高血壓等等），必須關(guān)注利托那韋（超強(qiáng)的CYP3A抑制劑）的藥物相互作用，而洛匹那韋基本沒(méi)有臨床意義的相互作用。①禁忌合用或避免合用的藥物包括：咪達(dá)唑侖（ICU的常用鎮(zhèn)靜藥物）、三唑侖（催眠藥）、二氫麥角胺（偏頭痛）、洛伐他汀、辛伐他汀（冠心病、血脂異常常用降脂藥）；利伐沙班（代謝被抑制，增加出血風(fēng)險(xiǎn)）、路優(yōu)泰（圣約翰草提取物，治療輕度抑郁藥物）、非洛地平（降壓藥）、西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非（治療勃起功能障礙藥物）。②謹(jǐn)慎合用的藥物包括：阿托伐他汀、環(huán)孢素（免疫抑制劑，）、伊曲康唑、伏立康唑（抗真菌感染藥物）、某些頭孢類抗菌藥物（洛匹那韋/利托那韋口服液含有42.4%的乙醇）。

洛匹那韋/利托那韋（克力芝）是處方藥，毒副作用明顯，嚴(yán)重的藥物相互作用多見(jiàn)，普通百姓切切不可私自購(gòu)買(mǎi)使用，必須在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下使用，并且需要密切關(guān)注療效。