最近，癌癥治療領域再次傳來喜訊。

北京大學腫瘤醫(yī)院和南加州大學的研究團隊合作，在CAR-T細胞的Ⅰ期臨床試驗中取得重大成果。他們精心設計和改造的新型CAR-T細胞，在合適劑量下，使72.5%的B細胞淋巴瘤患者得到緩解，其中54.5%的得到完全緩解，且療效持久。

更重要的是，在所有接受治療的25名患者中，沒有發(fā)生一例神經(jīng)毒性或嚴重的細胞因子釋放綜合征事件。而這兩類副作用正是當前CAR-T細胞治療的最大障礙。相關研究發(fā)表在頂級學術期刊《自然·醫(yī)學》上，本文的通訊作者是南加州大學的陳思毅教授和北京大學腫瘤醫(yī)院的朱軍教授[1]。

CAR-T細胞免疫療法的出現(xiàn)，是人類癌癥治療領域的里程碑，其治療效果之好，令人贊嘆。例如，第一款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品Kymriah（CD19-BBz），在復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床試驗中，使53%的患者得到客觀緩解，其中40%完全緩解[2]。

隨后，CAR-T又在多個臨床試驗中取得優(yōu)異成績，其中，一個中國團隊利用CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤，使100%的患者得到緩解，74%的患者達到嚴格完全緩解[3]。此外，這種新型的癌癥治療方法還不斷向實體瘤領域擴展。

所有這些研究都表明，CAR-T細胞在癌癥的治療中具有巨大的潛力。

但是，我們也不得不承認，這些耀眼的成績無法掩蓋CAR-T治療的重大缺陷——副作用。

CAR-T治療最常見的副作用是細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。CRS是指在免疫細胞和腫瘤細胞作用的過程中，大量釋放細胞因子，這些細胞因子又會引發(fā)進一步的連鎖反應，如過度炎癥反應、毛細血管滲漏、凝血級聯(lián)反應等，進而導致器官受損和腦腫脹，最終危及生命[4]。

據(jù)統(tǒng)計，在一組接受Kymriah治療的患者中，58％發(fā)生了CRS，其中23%為嚴重的3/4級。同時，還有21%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性事件，其中12%為嚴重的3/4級[2]。在其他臨床研究中，CAR-T治療引起的CRS和神經(jīng)毒性也并不少見。

不良事件發(fā)生比例如此之大，令人驚心，也嚴重阻礙了CAR-T治療臨床應用的腳步。面對這個嚴峻的問題，全世界的科學家也在積極尋求破解的辦法，南加州大學的陳思毅教授便是其中一位。

CAR-T細胞的抗腫瘤作用，主要是其表面的嵌合抗原受體（CAR）介導的，CAR負責識別腫瘤細胞表面的抗原，進而引起特異性的抗腫瘤反應。而CRS的產(chǎn)生，自然也是與CAR有關的。

于是，陳思毅教授團隊將重點放在了改造CAR上。他們通過蛋白結構預測軟件Phrye2，仔細分析了Kymriah的CAR（CD19-BBz）的結構，并對CD19-BBz中的CD8α片段進行改造，得到多種突變體。如下圖，原版CD19-BBz的CD8α肽段含有71個氨基酸，稱作CD19-BBz(71)，而括號內不同的數(shù)字代表不同的CD8α肽段長度。

隨后，研究人員將這些CD19-BBz的突變體安裝到T細胞上，并和腫瘤細胞作用，檢測其產(chǎn)生細胞因子的能力。

他們發(fā)現(xiàn)，安裝CD19-BBz(86)的CAR-T細胞與腫瘤細胞作用時，產(chǎn)生細胞因子的能力大幅降低，而抗腫瘤效果卻并沒有被削弱。隨后，CD19-BBz(86)CAR-T細胞在動物實驗中也展現(xiàn)了不俗的效果，在成功治愈大部分腫瘤小鼠的同時，并沒有產(chǎn)生明顯的CRS和神經(jīng)毒性等副作用。

在動物實驗中證明其安全性和效果后，陳教授團隊積極和北京大學腫瘤醫(yī)院的朱軍教授團隊合作，開展了臨床試驗。

這是一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02842138），在北京大學腫瘤醫(yī)院進行。試驗一共招募了26名難治性B細胞淋巴瘤患者，其中有25名患者接受CD19-BBz(86)CAR-T細胞治療。另外一名因不能產(chǎn)生足夠CAR-T細胞，而沒有繼續(xù)試驗。

該研究一共設置了3個劑量梯度。其中，最低劑量組一共包括6名患者，他們接受注射的CD19-BBz(86)CAR-T細胞數(shù)量為3~6×106個，這些患者中，有3名患者對治療有響應；中等劑量組包括8名患者，接受注射的CD19-BBz(86)CAR-T細胞數(shù)量為6~9×107，其中，4名患者對治療有響應。

而最高劑量組包括11名患者，接受注射CD19-BBz(86)CAR-T細胞數(shù)量為2–4×108，共有8名患者對治療有響應，其中6名患者腫瘤完全緩解，達到54.5%，另外2名部分緩解。檢測還發(fā)現(xiàn)，所有這些劑量都沒有超過患者的最大耐受量。

不僅如此，最高劑量組6名完全緩解的患者中的5名，在最近一次隨訪中，被發(fā)現(xiàn)CAR-T細胞的抗腫瘤效果還保持著（隨訪時間為153天~290天），而另外一名完全緩解患者的治療效果也保持了162天。而在一些部分緩解的患者中，CAR-T細胞也保持了持久的抗腫瘤反應，其中一名患者在接受治療395天后，抗腫瘤反應仍然存在。此外，研究人員還證實，這些CAR-T細胞在體內經(jīng)過了增殖，并具有了對腫瘤的免疫記憶。

這些數(shù)據(jù)表明，CD19-BBz(86)CAR-T細胞具有強大且持久的抗腫瘤作用。

隨后，研究人員又檢測了患者的副作用情況，發(fā)現(xiàn)了令人驚喜的結果。他們對CRS和神經(jīng)毒性進行檢測和評估后發(fā)現(xiàn)，所有25名患者中，18名沒有發(fā)生CRS，而另外7名也僅僅是發(fā)生了1級CRS。而且，在所有患者中沒有觀察到任何神經(jīng)毒性事件。嚴重的CRS和神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為0！

這個結果令研究者們備受鼓舞。陳思毅教授說道，“改進后的CAR-T細胞在患者體內增殖并分化為記憶細胞，從而產(chǎn)生強大而持久的抗腫瘤效果，并且不會引起毒性。目前，毒性是CAR-T細胞治療的最大障礙。我希望這種更安全的CAR-T細胞療法有一天能應用于門診病人。”[5]

他們下一步的計劃是進行多中心的Ⅱ期試驗，在更大的患者群體中測試安全性和有效性[5]。

本研究中所用的降低副作用的方法，在機制上還沒有被完全闡明，這也是研究者們后面需要做的事。而對這個方向的探索，將為開發(fā)更好的CAR-T治療方法奠定基礎。