最近，癌癥治療領(lǐng)域再次傳來喜訊。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院和南加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作，在CAR-T細(xì)胞的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中取得重大成果。他們精心設(shè)計(jì)和改造的新型CAR-T細(xì)胞，在合適劑量下，使72.5%的B細(xì)胞淋巴瘤患者得到緩解，其中54.5%的得到完全緩解，且療效持久。

更重要的是，在所有接受治療的25名患者中，沒有發(fā)生一例神經(jīng)毒性或嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征事件。而這兩類副作用正是當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療的最大障礙。相關(guān)研究發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》上，本文的通訊作者是南加州大學(xué)的陳思毅教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的朱軍教授[1]。

CAR-T細(xì)胞免疫療法的出現(xiàn)，是人類癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，其治療效果之好，令人贊嘆。例如，第一款獲批上市的CAR-T產(chǎn)品Kymriah（CD19-BBz），在復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，使53%的患者得到客觀緩解，其中40%完全緩解[2]。

隨后，CAR-T又在多個(gè)臨床試驗(yàn)中取得優(yōu)異成績(jī)，其中，一個(gè)中國團(tuán)隊(duì)利用CAR-T治療多發(fā)性骨髓瘤，使100%的患者得到緩解，74%的患者達(dá)到嚴(yán)格完全緩解[3]。此外，這種新型的癌癥治療方法還不斷向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域擴(kuò)展。

所有這些研究都表明，CAR-T細(xì)胞在癌癥的治療中具有巨大的潛力。

但是，我們也不得不承認(rèn)，這些耀眼的成績(jī)無法掩蓋CAR-T治療的重大缺陷——副作用。

CAR-T治療最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。CRS是指在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞作用的過程中，大量釋放細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又會(huì)引發(fā)進(jìn)一步的連鎖反應(yīng)，如過度炎癥反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)等，進(jìn)而導(dǎo)致器官受損和腦腫脹，最終危及生命[4]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在一組接受Kymriah治療的患者中，58％發(fā)生了CRS，其中23%為嚴(yán)重的3/4級(jí)。同時(shí)，還有21%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性事件，其中12%為嚴(yán)重的3/4級(jí)[2]。在其他臨床研究中，CAR-T治療引起的CRS和神經(jīng)毒性也并不少見。

不良事件發(fā)生比例如此之大，令人驚心，也嚴(yán)重阻礙了CAR-T治療臨床應(yīng)用的腳步。面對(duì)這個(gè)嚴(yán)峻的問題，全世界的科學(xué)家也在積極尋求破解的辦法，南加州大學(xué)的陳思毅教授便是其中一位。

CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用，主要是其表面的嵌合抗原受體（CAR）介導(dǎo)的，CAR負(fù)責(zé)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，進(jìn)而引起特異性的抗腫瘤反應(yīng)。而CRS的產(chǎn)生，自然也是與CAR有關(guān)的。

于是，陳思毅教授團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)放在了改造CAR上。他們通過蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)軟件Phrye2，仔細(xì)分析了Kymriah的CAR（CD19-BBz）的結(jié)構(gòu)，并對(duì)CD19-BBz中的CD8α片段進(jìn)行改造，得到多種突變體。如下圖，原版CD19-BBz的CD8α肽段含有71個(gè)氨基酸，稱作CD19-BBz(71)，而括號(hào)內(nèi)不同的數(shù)字代表不同的CD8α肽段長(zhǎng)度。

隨后，研究人員將這些CD19-BBz的突變體安裝到T細(xì)胞上，并和腫瘤細(xì)胞作用，檢測(cè)其產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力。

他們發(fā)現(xiàn)，安裝CD19-BBz(86)的CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞作用時(shí)，產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力大幅降低，而抗腫瘤效果卻并沒有被削弱。隨后，CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也展現(xiàn)了不俗的效果，在成功治愈大部分腫瘤小鼠的同時(shí)，并沒有產(chǎn)生明顯的CRS和神經(jīng)毒性等副作用。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明其安全性和效果后，陳教授團(tuán)隊(duì)積極和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的朱軍教授團(tuán)隊(duì)合作，開展了臨床試驗(yàn)。

這是一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02842138），在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行。試驗(yàn)一共招募了26名難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中有25名患者接受CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞治療。另外一名因不能產(chǎn)生足夠CAR-T細(xì)胞，而沒有繼續(xù)試驗(yàn)。

該研究一共設(shè)置了3個(gè)劑量梯度。其中，最低劑量組一共包括6名患者，他們接受注射的CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞數(shù)量為3~6×106個(gè)，這些患者中，有3名患者對(duì)治療有響應(yīng)；中等劑量組包括8名患者，接受注射的CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞數(shù)量為6~9×107，其中，4名患者對(duì)治療有響應(yīng)。

而最高劑量組包括11名患者，接受注射CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞數(shù)量為2–4×108，共有8名患者對(duì)治療有響應(yīng)，其中6名患者腫瘤完全緩解，達(dá)到54.5%，另外2名部分緩解。檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，所有這些劑量都沒有超過患者的最大耐受量。

不僅如此，最高劑量組6名完全緩解的患者中的5名，在最近一次隨訪中，被發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果還保持著（隨訪時(shí)間為153天~290天），而另外一名完全緩解患者的治療效果也保持了162天。而在一些部分緩解的患者中，CAR-T細(xì)胞也保持了持久的抗腫瘤反應(yīng)，其中一名患者在接受治療395天后，抗腫瘤反應(yīng)仍然存在。此外，研究人員還證實(shí)，這些CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)經(jīng)過了增殖，并具有了對(duì)腫瘤的免疫記憶。

這些數(shù)據(jù)表明，CD19-BBz(86)CAR-T細(xì)胞具有強(qiáng)大且持久的抗腫瘤作用。

隨后，研究人員又檢測(cè)了患者的副作用情況，發(fā)現(xiàn)了令人驚喜的結(jié)果。他們對(duì)CRS和神經(jīng)毒性進(jìn)行檢測(cè)和評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，所有25名患者中，18名沒有發(fā)生CRS，而另外7名也僅僅是發(fā)生了1級(jí)CRS。而且，在所有患者中沒有觀察到任何神經(jīng)毒性事件。嚴(yán)重的CRS和神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為0！

這個(gè)結(jié)果令研究者們備受鼓舞。陳思毅教授說道，“改進(jìn)后的CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖并分化為記憶細(xì)胞，從而產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抗腫瘤效果，并且不會(huì)引起毒性。目前，毒性是CAR-T細(xì)胞治療的最大障礙。我希望這種更安全的CAR-T細(xì)胞療法有一天能應(yīng)用于門診病人。”[5]

他們下一步的計(jì)劃是進(jìn)行多中心的Ⅱ期試驗(yàn)，在更大的患者群體中測(cè)試安全性和有效性[5]。

本研究中所用的降低副作用的方法，在機(jī)制上還沒有被完全闡明，這也是研究者們后面需要做的事。而對(duì)這個(gè)方向的探索，將為開發(fā)更好的CAR-T治療方法奠定基礎(chǔ)。