美國當(dāng)?shù)貢r間3月17日15時，在美國新奧爾良召開的第68屆美國心臟病學(xué)會年會（ACC）最新臨床試驗（LBCT）論壇發(fā)布了GLOBALLEADERS研究事件再判定的子研究，即GLASSY（GLOBALLEADERSAdjudicationSub-StudY）研究的結(jié)果。GLOBALLEADERS研究是首個探索PCI術(shù)后長程P2Y??受體拮抗劑替格瑞洛單藥抗血小板治療（SAPT）里程碑式研究，初步顯示了替格瑞洛SAPT的安全性及可行性。GLASSY研究在此基礎(chǔ)上對研究部分中心進行獨立事件委員會終點事件再裁定，設(shè)定了更為全面的終點事件，并進行獨立的統(tǒng)計假設(shè)及統(tǒng)計方案，進一步深入探討了GLOBALLEADERS研究人群替格瑞洛單藥治療的臨床獲益。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會主任委員、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士在第一時間對GLASSY研究結(jié)果進行解讀。

GLOBALLEADERS回顧

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血小板活化、迅速響應(yīng)和持續(xù)作用是動脈粥樣硬化血栓事件始動、進展關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抗血小板治療是防治急性冠脈血栓事件的核心策略。隨著不同血小板活化干預(yù)靶點的藥物研發(fā)，急性冠脈綜合征或PCI患者抗血小板藥物治療理念經(jīng)歷了從SAPT到多靶點藥物聯(lián)合作用的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）時代。近年來，隨著對患者個體化治療需求認(rèn)識的加深，抗栓治療中缺血-出血風(fēng)險平衡日益受到關(guān)注，抗血小板治療的合理降階理念又進一步提出。然而如何降階？用什么藥物降階？ESC2018上公布的GLOBALLEADERS研究做出了重要的嘗試。

GLOBALLEADERS研究是一項多中心、跨國、開放標(biāo)簽、優(yōu)效性的隨機對照臨床試驗，研究人群定義為接受PCI治療的"allcomers"，隨機治療方案分別為替格瑞洛90mgbid合用阿司匹林100mgqd1個月，其后替格瑞洛單藥治療至術(shù)后24個月；或標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物治療，即ACS患者接受阿司匹林100mgqd與替格瑞洛90mgbid治療12個月，穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者接受阿司匹林100mgqd加氯吡格雷75mgqd治療12個月，之后均以阿司匹林單藥治療至術(shù)后24個月。主要研究終點為全因死亡或新發(fā)Q波心肌梗死。關(guān)鍵次要安全終點是BARC定義的3或5級出血事件。結(jié)果顯示試驗組相較對照組2年主要終點事件發(fā)生率有降低趨勢（3.81%vs.4.37%，P=0.073），相對風(fēng)險降低13%（RR0.87，95%CI0.75~1.01）。在安全性方面，試驗組與對照組BARC3或5級出血發(fā)生率無顯著差異（2.04%vs2.12%）。界標(biāo)（landmark）分析提示1年隨訪時試驗組主要終點事件發(fā)生率顯著低于對照組（1.95%vs.2.47%，RR0.79，95%CI0.64~0.98，P=0.028）。12~24個月隨訪期間，兩組的主要終點事件發(fā)生率接近（1.86%vs.1.90%，P=NS），提示替格瑞洛SAPT在PCI術(shù)后1年的獲益。

GLASSY研究：SAPT再探討

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GLASSY研究是GLOBALLEADERS研究再次事件判定子研究，采用了獨立臨床事件委員會（CEC），對GLOBALLEADERS研究中報告或CRF記錄的預(yù)警事件進行了終點事件再評估，并具有獨立的研究假設(shè)。因此GLASSY研究并非是GLOBALLEADERS研究簡單的亞組分析。

該研究的試驗設(shè)計非常嚴(yán)謹(jǐn)。GLASSY研究納入了GLOBALLEADERS研究前20位招募中心的7,585例患者，約占總樣本量的47.5%；由于GLOBALLEADER研究采用中心分層隨機，確保了GLASSY研究人群的隨機性。在GLOBALLEADERS研究結(jié)束前，GLASSY研究鎖定了CEC數(shù)據(jù)庫，對隨機治療分配應(yīng)用盲法。（Figure1）

Figure1

GLASSY研究設(shè)計

該研究的終點設(shè)定也是獨立的，包括2個共同主要終點：主要療效終點即死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或緊急靶血管血運重建（TVR），為非劣效檢驗；主要安全終點即BARC定義的3或5級出血事件，為優(yōu)效檢驗。

這項研究還應(yīng)用了獨立的事件判定流程。為確保對臨床事件進行全面評估，應(yīng)用邏輯觸發(fā)器以識別符合研究終點的其他潛在事件，而非采取當(dāng)?shù)匮芯咳藛T的報告，并進行良好質(zhì)控。

ACC2019發(fā)布的GLASSY研究結(jié)果顯示，隨訪2年，替格瑞洛SAPT試驗組（阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛DAPT1個月后行替格瑞洛SAPT23個月）和標(biāo)準(zhǔn)DAPT對照組（ACS為替格瑞洛+阿司匹林，SCAD為氯吡格雷+阿司匹林1年，繼以阿司匹林SAPT1年）相比，主要療效終點（死亡、任何非致命性心肌梗死、任何非致命性卒中或緊急靶血管血運重建）達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)（7.1%vs.8.4%，RR0.85，95%可信區(qū)間0.72-0.99，pnon-inferiority<0.001），但未達(dá)到優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)（P=0.0465，預(yù)設(shè)α值為0.025）；其中，次要終點緊急TVR試驗組顯著低于對照組。通過界標(biāo)分析可以看到，在1年后試驗組和對照組在心梗、明確的支架內(nèi)血栓形成方面出現(xiàn)了明顯的曲線分離，其中心梗的相對風(fēng)險下降46%（RR0.54，95%可信區(qū)間0.33-0.88，P-int=0.062），支架血栓相對風(fēng)險下降86%（RR0.14，95%可信區(qū)間0.03-0.63，P-int=0.007）。安全終點方面，兩組的BARC定義的3或5級出血事件率相同（2.5%vs.2.5%，率比1.00，95%可信區(qū)間0.75-1.33，P=0.99）。（Figure2-3）

GLASSY研究結(jié)果對優(yōu)化抗血小板治療具有重要的參考意義，我們可以從以下幾個方面進行思考：

一、在GLOBALLEADERS之后為什么要再推出GLASSY？GLASSY研究應(yīng)用獨立CEC進行事件裁定，相對于研究者報告（IR），CEC有效規(guī)避了檢測和/或報告偏倚，使設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)。GLASSY重設(shè)的主要終點兼顧了缺血和出血事件，更加針對了抗血小板治療的關(guān)鍵科學(xué)問題，即在PCI不斷發(fā)展、新型抗血小板藥物應(yīng)用于臨床的宏觀背景下，如何優(yōu)化調(diào)整抗血小板治療策略，以實現(xiàn)患者獲益的個體化和最大化。GLASSY研究的重新裁定、入組對象和試驗設(shè)計都充分體現(xiàn)了這一點。

二、從臨床角度來看GLASSY研究結(jié)果有什么意義？從GLOBALLEADERS到GLASSY，回歸了抗血小板治療獲益的根本：即抗血小板治療無論研究方案如何設(shè)計，其治療決策的本質(zhì)在于患者心血管硬終點的獲益，既包括死亡、心血管事件的降低，也包括安全性終點的獲益。鑒于此，抗血小板治療的方案也應(yīng)當(dāng)圍繞這一根本目標(biāo)進行優(yōu)化，無論SAPT，還是DAPT，或是三聯(lián)抗栓，目的都是實現(xiàn)獲益最大化。替格瑞洛SAPT作為冠心病患者的一種抗血小板方案選擇，其可行性和安全性得到了GLASSY研究的支持：即替格瑞洛SAPT的抗缺血獲益與經(jīng)典DAPT無顯著性差異，長期應(yīng)用替格瑞洛單抗相比于阿司匹林不增加出血風(fēng)險。

三、分析GLASSY研究我們可以有三個方面的啟示：首先，GLASSY研究更接近于臨床真實情況。其統(tǒng)計假設(shè)更為合理，即抗缺血終點以非劣性為前提，安全性終點以優(yōu)效性為前提，同時考慮了用藥依從性，有利于從新的角度揭示替格瑞洛單藥治療的臨床真實獲益。其次，“降階”并不意味“降獲益”，“降階”的目的是為了增加凈獲益，從凈獲益的角度替格瑞洛SAPT或能成為經(jīng)典DAPT的替代方案；我們在看到療效達(dá)到非劣效性的同時，也要進一步注意到，替格瑞洛SAPT在2年緊急TVR、界標(biāo)分析的1年后心梗、確定的支架內(nèi)血栓方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組；尤其是PCI術(shù)1年后應(yīng)用替格瑞洛單藥，較阿司匹林單藥可能進一步降低心肌梗死和支架內(nèi)血栓。上述獲益可能源于替格瑞洛的機制優(yōu)勢：新型P2Y??受體抑制劑避免了既往噻吩并吡啶類藥物療效個體差異大的缺陷，具有更為充分、穩(wěn)定并可預(yù)測的抗血小板療效。另外，體外研究顯示替格瑞洛在充分抑制P2Y??受體的同時還可以作用于COX-1，為替格瑞洛單抗治療提供了機制上的可能性。再次，“強效”不等于“高風(fēng)險”，通過GLASSY研究，我們看到長期應(yīng)用替格瑞洛與阿司匹林單藥安全性相當(dāng)，不增加BARC3或5出血發(fā)生率。主要安全終點優(yōu)效性沒有達(dá)到，可能與實際出血發(fā)生率低于估算樣本量時假設(shè)的對照組出血發(fā)生率（預(yù)計對照組BARC3或5型出血發(fā)生率為5%，實際只有2.5%），因此計算的樣本量不足有關(guān)。因此單藥抗血小板可能在降低出血風(fēng)險方面具有一定優(yōu)勢，但需要設(shè)計更加精確的研究驗證。最后，再次強調(diào)“單藥”、“多藥”僅僅是手段，獲益才是抗血小板治療的根本目的。

替格瑞洛單藥治療的探索仍在繼續(xù)，全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的TWILIGHT研究入選約9,000例置入藥物洗脫支架治療的高危缺血患者，比較3個月DAPT后替格瑞洛SAPT和DAPT的有效性和安全性；我國有27個中心參加，入選了1,100余例患者。TWILIGHT研究結(jié)果將在2019年TCT會議發(fā)布，我們期待TWILIGHT的研究結(jié)果，為探索符合我國冠心病患者的優(yōu)化抗血小板方案提供更多的證據(jù)。