高脂飲食讓人愛恨交加。

對于普通人而言，高脂食物好吃，但吃多了易發(fā)胖。

對于科學家而言，合理的高脂飲食或許能用于抗衰老，甚至還能提高特定癌癥的治療效果。

不過，近日美國索爾克生物研究所的RonaldEvans和MichaelDownes領導的研究團隊卻發(fā)現(xiàn)，在特定基因突變（70%左右的腸癌患者都攜帶）的存在下，食用高脂飲食，會導致小鼠體內兩種獨特的膽汁酸含量暴增（能翻60倍），誘發(fā)腸道干細胞瘋狂生長，基因突變在此過程中大量積累，最終驅動腸道腫瘤從良性變成惡性。

這個研究凸顯了基因、飲食和疾病之間的密切關系，對于攜帶特定基因突變的人而言，不貪吃高脂飲食，或許是預防腸癌的有效手段。在本研究中，研究人員還提出了藥物預防或治療腸癌的方法，這些研究成果發(fā)表在頂級期刊《細胞》上[1]。研究的一作是華人科學家TingFu。

腸道是人體重要的消化器官，由于處在胃的下游，腸道的上皮細胞會受到胃酸的損害，為了保持腸道功能的完整性，腸道里有大量的干細胞，隨時修復腸道受損的部位。

然而，腸道的這種強大的修復能力，也有一定的隱患?？茖W家發(fā)現(xiàn)，這些干細胞正是腸道腫瘤的起源。

腸癌，作為一個威脅人類健康的重要癌種，近年在全球癌癥死亡率逐漸下降的大趨勢下，表現(xiàn)反常。根據美國癌癥協(xié)會的數據，從2007年到2016年，55歲以下的年輕人，因腸癌死亡的人數反而增加了1％[2]。

高脂飲食、久坐、肥胖和腸道膽汁酸水平升高等腸癌高風險因素，可能是上述反?，F(xiàn)象的背后推手。

在所有的腸癌患者中，最常見（40%-70%）的基因突變是腺瘤性息肉?。ˋPC）基因突變。APC是個抑癌基因，一旦它失活，就會導致腸道細胞的增殖速度加快，形成良性的腸道息肉，一般情況下很少惡化成腸癌[3]。

那這個基因突變又是如何成為最常見的腸癌突變的呢？

實際上，高脂飲食與腸癌關系曖昧，科學家早就注意到了。只不過如何將上述的已知信息聯(lián)系起來，形成一套有指導價值的發(fā)病機制，科學家目前還所知有限。

早在5年前，腸道微生物的研究正火，德國科學家就已經發(fā)現(xiàn)，在攜帶特定基因突變的小鼠模型中，高脂飲食導致腸癌與特定的腸道微生物有關，而且這種相關性不受肥胖的影響[4]。

不過這顯然不是答案的全部。高脂飲食與腸癌的關系肯定沒那么簡單。

RonaldEvans團隊在膽汁酸領域摸爬滾打了40年左右，對膽汁酸那真可謂是如數家珍。所以，他們打算從膽汁酸的角度尋找突破口。畢竟腸道膽汁酸水平高，也是腸癌的風險因素之一，沒準它和高脂飲食之間有什么內在聯(lián)系。

既然是研究高脂飲食導致腸癌的機制，那么研究人員做的第一件事情就是，用高脂飲食（60%熱量來自脂肪）和正常飲食分別喂養(yǎng)正常小鼠和攜帶APC基因突變的模式小鼠，連續(xù)喂養(yǎng)16周。

喂養(yǎng)結束后，研究人員發(fā)現(xiàn)高脂飲食喂養(yǎng)的APC基因突變小鼠體內的腸癌生物標志物癌胚抗原（CEA）和癌癥抗原19-9（CA-19）的血清水平升高，這就暗示高脂飲食會促進良性的腺瘤往惡性的腺癌方向發(fā)展。

再進一步看膽汁酸的變化，研究人員觀察到APC基因突變小鼠體內的水平升高了，尤其是在高脂飲食喂養(yǎng)的APC基因突變小鼠體內，一種叫做T-βMCA的膽汁酸水平陡增60倍。

T-βMCA嫌疑不小。

為了探究T-βMCA與腸癌之間的關系，研究人員又細致分析了T-βMCA水平與腸道腫瘤變化的動態(tài)關系，發(fā)現(xiàn)了二者之間存在因果關系。

抓到了T-βMCA，后面的事情就好辦了。因為科學家已經發(fā)現(xiàn)，T-βMCA這個膽汁酸會抑制下游一個叫做FXR受體的功能[5]。

隨后，就是把T-βMCA直接喂給APC基因突變小鼠，觀察小鼠體內腫瘤標志物，以及FXR基因的表達情況。毫無意外，CEA和CA-19的水平都增加了，F(xiàn)XR的表達水平下降了。此外，研究人員還觀察到，腸癌細胞和腸道干細胞的相關標志物的水平也增加了。

這就表明，T-βMCA確實有促進腸癌進展的能力。而且這個過程可能是通過促進腸道干細胞的增殖完成的。

如此看來，T-βMCA抑制FXR受體的功能之后，腫瘤細胞和腸道干細胞的增殖速度進一步提升了。后面的研究也證明，F(xiàn)XR受體是控制腸道修復有序進行的關鍵蛋白，這個蛋白一旦被抑制，干細胞的增殖變成脫韁野馬式，導致DNA損傷大量積累，最終誘發(fā)癌癥。

當研究人員利用FXR的激活劑FexD激活FXR之后，腸道干細胞的分裂增殖節(jié)奏恢復，腫瘤的生長被大幅限制。不僅如此，F(xiàn)exD還可有效改善小鼠的生存期。

總而言之，抑癌基因APC的功能缺失性突變被認為是腸癌發(fā)生的早期事件，它會誘發(fā)腸道長出良性的腺瘤，而FXR受體功能被高脂飲食誘導的膽汁酸抑制，是導致腺瘤往腺癌方向發(fā)展的關鍵因素。

“如果一個人攜帶有易患腸癌的基因，那么高脂飲食有可能就是‘壓死駱駝的最后一根稻草’”，本研究的另一位作者RuthYu說[6]。

對于那些知道自己攜帶APC基因變異的人而言，有必要縮回自己伸向炸雞的爪爪了。

還有一個好消息是，目前已經有FXR受體激動劑獲批了，還有一些正在臨床研究中。研究人員認為，這些藥物都有希望轉化到腸癌的預防和治療中。