提起腫瘤免疫治療，離不開PD-1。咱們知道這個蛋白給免疫系統(tǒng)踩了剎車，讓癌細胞有機可乘，那么除了直接用單抗拮抗，還有沒有其他的辦法能干掉它呢？

今日的《自然》雜志上刊登了一項“全華班”的重磅成果，來自中科院生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦課題組揭示了PD-1經(jīng)泛素化降解的通路，確定了一個關(guān)鍵酶FBXO38，并描述了其在調(diào)節(jié)T細胞抗癌功能中的作用[1]。

在人類腫瘤組織和癌癥小鼠模型中，F(xiàn)BXO38轉(zhuǎn)錄水平均有所下降，添加IL-2則能恢復轉(zhuǎn)錄水平從而下調(diào)PD-1，這很有希望帶來新的PD-1通路療法！

俗話說知己知彼百戰(zhàn)不殆，想要干掉PD-1，搞清楚它是怎么來的、又是怎么沒的，顯然是很有必要的。

研究者們首先嘗試著觀察了T細胞表面PD-1的動態(tài)變化。嗯？很奇怪，當T細胞被激活2天之后，PD-1水平達到巔峰，隨后便開始緩緩下降，又過了2天便回復到最初的水平了；但是表達PD-1的PDCD1基因的轉(zhuǎn)錄水平并不是這樣，下降幅度和蛋白水平完全不成正比！所以研究者猜測，除了自然的“生老病死”之外，PD-1應該還有其他的在蛋白水平上的調(diào)節(jié)方式！

事實上，當研究者用免疫印跡法去尋找蛛絲馬跡的時候就發(fā)現(xiàn)，PD-1在外周血單核細胞和Jurkat細胞中存在泛素化！

這個泛素化，一下說起來還有點復雜。泛素是一類普遍存在的調(diào)節(jié)蛋白，能夠在一系列特殊酶的作用下給細胞中不同的蛋白質(zhì)進行不同的修飾，這個過程就叫泛素化。泛素化對蛋白的調(diào)節(jié)有很重要的作用，其中在特定位點上的泛素化會直接將蛋白帶向被蛋白酶體降解的道路，這個過程還有個很詩意的外號“molecularkissofdeath”。

泛素化主要有三大步，泛素激活酶E1激活泛素分子，把泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上，E2再與泛素連接酶E3共同識別靶蛋白。這三步中，E3是關(guān)鍵的識別模塊，所以說如果PD-1存在泛素化降解，那么必然存在一個只認知PD-1的E3蛋白。

最終研究者從100多個可能的E3分子中篩選出來的就是FBXO38了，它是SCF蛋白家族的一員，這是一類靶向膜蛋白的泛素連接酶[2-4]。

好，就讓我們來看看這個FBXO38到底有多大能量！

研究者在小鼠中選擇性敲除了T細胞的FBXO38基因，并且檢查了T細胞的各種生理狀況。嗯，看起來似乎還好，沒了這個基因，T細胞的發(fā)育還是挺正常的，外周血中的T細胞種類、數(shù)量都很穩(wěn)定并沒有受到影響。

T細胞的功能也沒有因此損傷，T細胞受體（TCR）和CD28水平以及被激活后的反應都和正常T細胞一樣。

研究者隨后檢查了一系列的免疫檢查點，PDCD1的轉(zhuǎn)錄水平倒是不受影響，但是在CD8+和CD4+T細胞中，PD-1水平都增加了！這好像是PD-1獨有的現(xiàn)象，另外一個檢查點LAG-3就沒有這樣的變化。

研究者還嘗試給小鼠們移植了黑色素瘤和結(jié)直腸癌，結(jié)果敲除了FBXO38的小鼠明顯腫瘤進展更快，腫瘤浸潤T細胞中PD-1水平更高，雖然T細胞的種類和數(shù)量都不受影響，但是這些T細胞明顯增殖能力受損、分泌細胞因子也減少了。

這樣的T細胞，怕是打不過腫瘤了吧！研究者分別給黑色素瘤小鼠輸了缺少FBXO38和正常的T細胞。考慮到現(xiàn)實情況不會一點兒FBXO38都沒有，所以這次的T細胞是用發(fā)卡RNA處理的，F(xiàn)BXO38表達降低了50%以上。

這批被敲低FBXO38的T細胞明顯戰(zhàn)力不足。雖然看著都是一樣的TCR、一樣的CD28，但是來到與腫瘤的近身戰(zhàn)就原形畢露了，表面PD-1水平增加，增殖能力也下降了。

這些足以證明，F(xiàn)BXO38可以通過調(diào)節(jié)PD-1水平來影響T細胞的抗腫瘤能力。

日常都還好，一到腫瘤身邊就慫了（。）

這個現(xiàn)象在臨床上也有跡可循。對人類腫瘤組織的分析顯示，腫瘤微環(huán)境中的PD-1+T細胞明顯比外周更多，它們FBXO38轉(zhuǎn)錄明顯更低。

此前有科學家認為，縱然有腫瘤作為抗原給予刺激，但是在腫瘤微環(huán)境中缺乏協(xié)同刺激和細胞因子，實際上T細胞是得不到充分的激活的[5]，或許這能夠解釋為什么FBXO38轉(zhuǎn)錄降低。

那就多給點刺激！研究者嘗試了多種細胞因子，發(fā)現(xiàn)獨獨白介素-2（IL-2）能夠顯著增加T細胞中的FBXO38轉(zhuǎn)錄，降低細胞表面PD-1水平。進一步分析顯示，IL-2主要激活的轉(zhuǎn)錄因子STAT5正好直接與FBXO38的啟動子結(jié)合！

其實以前也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-2對轉(zhuǎn)移黑色素瘤和腎癌有治療作用，但是機制一直都搞不清楚[6-8]，另外一組學者則發(fā)現(xiàn)IL-2可以抑制慢性感染模型中T細胞表面的的PD-1[9]，看起來真相就是和FBXO38以及PD-1有關(guān)啦！

考慮到IL-2是抗癌界老兵了，不知道是不是可以迅速開展相關(guān)研究呢？針對FBXO38也大有文章可做，PD-1看你往哪跑！