過去十年間基于效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞療法，特別是CAR-T療法對(duì)多種類型癌癥的治療產(chǎn)生了革命性的變革。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法，用于治療B細(xì)胞相關(guān)的某些類型的癌癥，目前實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究也十分的火熱。

但免疫細(xì)胞療法的下一個(gè)突破點(diǎn)卻更可能出現(xiàn)在非癌癥治療領(lǐng)域，特別是利用Treg細(xì)胞治療自身免疫性疾病，比如1型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸炎，還包括器官移植之后的移植物抗宿主病等疾病。

盡管Treg細(xì)胞只占外周血淋巴細(xì)胞的1-2%，但它們卻能夠非常有效的控制自身免疫反應(yīng)和組織炎癥，有助于維持長(zhǎng)期的免疫穩(wěn)態(tài)。嚴(yán)重缺乏Treg細(xì)胞的IPEX患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的器官炎癥以及自身免疫反應(yīng)。更重要的是，目前已經(jīng)有比較多的證據(jù)表明Treg細(xì)胞數(shù)量下降或者功能降低與多種常見的自身免疫病病理過程相關(guān)。

實(shí)際上在某些這類型的疾病中會(huì)出現(xiàn)Treg細(xì)胞數(shù)量下降或者功能缺陷，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)IL-2，IL-6，IL-12，IL-1等炎癥因子水平過高，導(dǎo)致Treg細(xì)胞不穩(wěn)定，炎癥無法控制從而引發(fā)組織損傷。因此目前也有一些利用IL-2或者雷帕霉素等已上市的藥物來增強(qiáng)Treg細(xì)胞的功能，從而治療自身免疫病等疾病的研究。

但是通過過繼細(xì)胞療法(ACT)，直接應(yīng)用Treg細(xì)胞來治療自身免疫病也是一種非常有潛力的研究方向。目前已經(jīng)有越來越多的臨床前研究數(shù)據(jù)表明Treg細(xì)胞能夠降低炎癥水平，通過促進(jìn)損傷組織中EGFR配體的生成等多種機(jī)制來促進(jìn)組織穩(wěn)態(tài)。

首個(gè)概念驗(yàn)證性的臨床研究使用的是多克隆的Treg細(xì)胞來治療自身免疫性疾病。最近的一項(xiàng)臨床研究也表明TregACT能夠降低ALS患者的疾病進(jìn)展。

雖然多克隆的Treg細(xì)胞在很多早期臨床研究以及臨床前研究中都已經(jīng)證實(shí)了安全性和一定程度的有效性，比如紅斑狼瘡以及炎癥性腸炎的治療，但多發(fā)硬化以及1型糖尿病的治療效果卻很差。這很有可能是由這些疾病中，多克隆Treg細(xì)胞中能與病原性抗原結(jié)合的Treg細(xì)胞種類以及數(shù)量都很少導(dǎo)致的。因此基于抗原特異性Treg細(xì)胞的療法有可能會(huì)更安全更有效。

相比移植物抗原，基于自身抗原的Treg療法的研發(fā)卻更具挑戰(zhàn)性。因?yàn)橐浦参锟乖钚缘腡reg細(xì)胞比結(jié)合自身抗原的Treg細(xì)胞水平要低幾個(gè)數(shù)量級(jí)。而分離出的Treg細(xì)胞如果多次體外活化會(huì)影響其穩(wěn)定性導(dǎo)致其向效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變。

這一問題其實(shí)也有現(xiàn)在來看比較好的解決方案，因?yàn)榭梢酝ㄟ^向Treg細(xì)胞引入靶向特異性抗原的CAR來實(shí)現(xiàn)治療性Treg細(xì)胞的抗原特異性。

但因?yàn)槟壳叭匀惶幱谘芯康脑缙?，現(xiàn)在仍有一些問題尚未得到答案，比如由于組織中的效應(yīng)T細(xì)胞可能已經(jīng)與Treg細(xì)胞多次接觸并產(chǎn)生了耐受，因此單用Treg細(xì)胞療法是否能夠有效的引發(fā)免疫耐受現(xiàn)在還尚不確定。

除此之外，ACT療法的成本和相關(guān)的技術(shù)問題也有可能限制該領(lǐng)域療法的研究進(jìn)展。但通用型CAR-T以及癌癥治療領(lǐng)域CAR-T療法的進(jìn)展也能夠?qū)reg細(xì)胞療法領(lǐng)域的研究起到推進(jìn)作用。

2018年10月29日~31日，全球頂級(jí)CAR-T專家齊聚上海，共演細(xì)胞治療巔峰盛會(huì)。