2017年12月24日，Eisai和Biogen宣布旗下阿爾茨海默?。ˋD）候選藥物，抗β淀粉樣原纖維抗體BAN2401在12個月的二期臨床試驗中，未能達到主要終點。雖然研究者表示會繼續(xù)完成18個月的觀察，但大家心里都明白，又一款新藥倒在了AD面前。

這不是失敗的開始，也遠不是結束。

2018年1月，輝瑞宣布裁撤整個神經(jīng)退行性疾病藥物研發(fā)管線，徹底放棄了AD這個天坑；2月，Merck的BACE抑制劑verubecestat三期臨床試驗提前宣告失?。?月，強生的BACE抑制劑atabecestat因嚴重的副作用中止試驗；6月，禮來與阿斯利康合作的同類藥物lanabecestat同樣止步三期。

靶向β淀粉樣蛋白藥物屢屢失敗，研究者們不禁懷疑，這個理論，真的站得住腳嗎？

或許我們需要的只是再堅持一下！

7月初，Eisai與Biogen宣布對BAN2401二期臨床數(shù)據(jù)進行了重新分析，當治療延長至18個月，最高劑量組患者與安慰劑組相比，認知衰退速度明顯放緩，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白“由陽轉陰”！本周三的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC2018）上，兩家企業(yè)公布了正式的數(shù)據(jù)，高劑量組中81%患者β淀粉樣蛋白水平顯著下降，認知表現(xiàn)下降放緩30%[1]！

能夠看到Aβ藥物表現(xiàn)如此優(yōu)秀，真想大呼一聲有生之年！

BAN2401是一種抗β淀粉樣原纖維抗體，它可以有選擇地結合腦內(nèi)可溶性的Aβ原纖維，將其中和或清除，防止損傷神經(jīng)以及形成β淀粉樣蛋白沉淀。

本次二期臨床試驗共納入了865名患者，分為6個劑量組，最高劑量組每隔雙周接受10mg/kg劑量的BAN2401注射，還有1組是安慰劑組[6]。研究采用PET掃描檢測患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白水平，Adcoms綜合認知測試測定患者認知。

鑒于Adcoms是一種新開發(fā)的、針對早期患者較輕的認知和功能障礙的評估量表[2]，這也是它首次應用于臨床試驗，因此也有學者質疑，所謂的“認知衰退速度減緩30%”，到底在臨床上是什么意義呢，似乎很難評估。

研究者也采用其他量表對患者認知水平進行了評估。在臨床試驗更加常用的阿爾茨海默病評估量表-認知子量表（ADAS-Cog）中，與安慰劑組（n=247）相比，采用10mg/kg劑量、每隔雙周注射的高劑量組（n=161）患者表現(xiàn)出了47%的認知衰退減緩，其實數(shù)據(jù)要比Adcoms更漂亮。不過在臨床癡呆評分（CDR）中，高劑量組也表現(xiàn)出了26%的下降，但是數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義。[3]

從數(shù)據(jù)來看，治療進行到第6個月，患者的認知衰退即有好轉，但是在第18個月才會表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。

對患者腦部進行的PET掃描提供了更有力的證據(jù)。所有參與者在試驗開始時都存在腦內(nèi)β淀粉樣蛋白斑塊，18個月后81%高劑量組患者斑塊基本消失，斑塊平均減少達到70%，最高能夠達到93%[4]！

Eisai首席醫(yī)學官LynnKramer認為，采用PET技術也是試驗成功的原因之一。較早的研究發(fā)現(xiàn)，許多參與者在試驗開始時腦內(nèi)并不存在β淀粉樣蛋白斑塊，自然也不涉及清除的問題了[5]。

在靶向β淀粉樣蛋白沉淀的藥物中，常見名為淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）的副作用，可能引起腦水腫或出血，停藥即可解決。早期的安全性實驗表明，BAN2401耐受性良好，副作用發(fā)生率比其他治療方法要更低。高劑量組中16%的患者因ARIA中止治療，安慰劑組則為6%。在所有參與者中，副作用的發(fā)生率不足10%。

Kramer聲稱，“48例ARIA中，只有5例有MRI可以檢測的癥狀，其中只有2例表現(xiàn)出了外在的疾病表征。”[5]

這也帶來了另一個問題。具有APOE4突變的AD患者，發(fā)生ARIA的幾率更高，因此一家監(jiān)管機構曾要求研究者將APOE4+患者移出高劑量組，隨機分配到其他組別。

眾所周知，APOE4患者病情發(fā)展更加迅速，這或許會對研究結果帶來一些影響。

阿爾茨海默病協(xié)會首席科學館MariaCarrillo表示，我們應當對這項研究保持“謹慎樂觀”。

不過不管怎么說，在二期臨床上同時實現(xiàn)減緩認知衰退和清除β淀粉樣蛋白的候選藥物，BAN2401還是第一個。此外，Biogen還持有另一款備受期待的新藥aducanumab，一種β淀粉樣蛋白沉淀的單克隆抗體。該藥的兩項大型三期臨床預計2021年結束。

月初公布BAN2401可減緩早期AD患者疾病進展后，Biogen股價一天之內(nèi)上漲19.6%，是14年來最大漲幅；Eisai則在兩天內(nèi)飆升40%[6]。

目前Eisai和Biogen已經(jīng)在著手與FDA溝通，準備為BAN2401申請快速審批通道。

期待很快能有新藥面世，患者們已經(jīng)等得太久了。