如果非要從阿爾茨海默病（AD）這個(gè)天坑中找些讓人開心的消息，那么莫過(guò)于2016年LMTX三期試驗(yàn)的“成功”——雖然也不算徹底成功，但是部分患者的好轉(zhuǎn)，多少還是令研究者們?nèi)计鹆艘唤z希望。在靶向β-淀粉樣蛋白藥物紛紛失敗的當(dāng)下，LMTX讓tau蛋白假說(shuō)站得更有底氣了一些。

可是我們對(duì)tau蛋白真的足夠了解嗎？不，我們對(duì)tau蛋白的誤解，已經(jīng)持續(xù)了幾十年了！

近期發(fā)表在《當(dāng)代生物學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究，顛覆了以往對(duì)tau蛋白功能的認(rèn)知。德雷塞爾大學(xué)的華人科學(xué)家QiangLiang及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)起到的作用，并不是幾十年來(lái)公認(rèn)的穩(wěn)定“細(xì)胞骨架”蛋白——微管蛋白，而是與其恰恰相反，是為了保證微管蛋白的“不穩(wěn)定”[1]！

更悲劇的是，以錯(cuò)誤認(rèn)知為出發(fā)點(diǎn)的AD治療研究，可能都要再想想了！

微管蛋白是個(gè)啥？要知道細(xì)胞可不是一泡水，它們能保持圓圓的形狀（大多數(shù)），主要是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)還有無(wú)數(shù)的微管蛋白相互交聯(lián)，支撐起薄薄的細(xì)胞膜和眾多胞內(nèi)結(jié)構(gòu)。這些被譽(yù)為“細(xì)胞骨架”的蛋白同時(shí)也擔(dān)負(fù)著鐵道部的責(zé)任，蛋白軌道上無(wú)時(shí)無(wú)刻不有“貨物“運(yùn)輸，保證了整個(gè)細(xì)胞功能的完整[2]。

1975年，tau蛋白被鑒定為微管組裝的必需維穩(wěn)蛋白，在此后的歲月里，無(wú)數(shù)的科研論文都說(shuō)明，tau蛋白之于微管，就像枕木之于鐵軌，它的任務(wù)就是保證微管蛋白穩(wěn)穩(wěn)地站在自己的崗位上。就算現(xiàn)在隨便百度一篇有關(guān)tau蛋白的文章，想必其中都明明白白寫著，tau蛋白的功能就是保持微管的穩(wěn)定、降低微管蛋白的解離。

1998年，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，利用tau蛋白抗體使tau失活，實(shí)際上并沒(méi)有影響神經(jīng)元軸突中的微管質(zhì)量啊[3]。tau蛋白真的能夠促進(jìn)微管的穩(wěn)定嗎？懷疑。

細(xì)胞骨架

其實(shí)98年這項(xiàng)研究的結(jié)果也很值得商榷，于是德雷塞爾大學(xué)研究者進(jìn)行了全新的實(shí)驗(yàn)，試圖確定tau蛋白的真實(shí)身份。

這次，研究者們選擇用siRNA耗竭神經(jīng)元細(xì)胞中的tau蛋白。轉(zhuǎn)染效果很好，90%的神經(jīng)細(xì)胞都轉(zhuǎn)入了siRNA，并且在共培養(yǎng)第二天，tau蛋白就耗盡了，到了第四天水平也沒(méi)有回升。而微管呢？對(duì)比正常的細(xì)胞，耗盡tau蛋白細(xì)胞中的微管，同樣長(zhǎng)度質(zhì)量下降了足有25%！豆腐渣工程掉渣了么這是！

等等，這還不能說(shuō)明tau蛋白是微管的維穩(wěn)部隊(duì)。這里要提到一點(diǎn)新知識(shí)，微管呢，也不是都一個(gè)模樣。就拿鐵軌舉例吧，火車也需要變道，相應(yīng)的鐵軌也有可以移動(dòng)的部分。微管蛋白也是一樣，有穩(wěn)定區(qū)域，也有比較靈活的動(dòng)態(tài)區(qū)域，二者的比例差不多各占一半[4]。

當(dāng)研究者把這兩部分微管分開檢測(cè)的時(shí)候，真相出現(xiàn)了，tau蛋白耗竭導(dǎo)致的微管蛋白丟失，感情少的都是動(dòng)態(tài)區(qū)，穩(wěn)定區(qū)不僅沒(méi)少，甚至還多了點(diǎn)兒……

這也難怪了，研究者們又分析了一下tau蛋白在微管上的位置，發(fā)現(xiàn)70%tau蛋白都守在動(dòng)態(tài)區(qū)，只有30%是穩(wěn)定區(qū)的員工。那么既然tau蛋白和穩(wěn)定沒(méi)啥關(guān)系，真正做這份工作的又是誰(shuí)呢？

研究者把目光放到了另一種微管相關(guān)蛋白MAP6上。本身MAP6就是一種更多位于穩(wěn)定區(qū)的蛋白[5]，而且之前也有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這種蛋白能夠沿著微管擴(kuò)散[6]，要是說(shuō)tau蛋白離崗之后MAP6跑過(guò)來(lái)接替，也是蠻合理的。

果然！在耗竭tau蛋白之后，MAP6水平竟然上升了54%之多，反過(guò)來(lái)同樣用siRNA耗竭M(jìn)AP6，tau蛋白的水平也上升了29%。

分別耗竭M(jìn)AP6和tau蛋白情況下二者的水平

耗竭tau蛋白使MAP6水平上升

看來(lái)它倆還是你追我趕的友誼，有你更活潑、有我更穩(wěn)定？NONONO，研究者不認(rèn)為它倆是這樣競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)系。

為了避免提取技術(shù)導(dǎo)致tau和微管的分離，研究者們采用了一種間接的實(shí)驗(yàn)方法。他們使用了一種名為諾考達(dá)唑的藥物，用這種藥物處理神經(jīng)元能夠消耗微管的動(dòng)態(tài)區(qū)。正常細(xì)胞用它處理之后，微管質(zhì)量減少了53%。

正常細(xì)胞處理后微管質(zhì)量下降了53%

當(dāng)把tau蛋白耗竭的細(xì)胞拿來(lái)用藥物處理之后，研究者發(fā)現(xiàn)，微管幾乎沒(méi)有損失，這說(shuō)明，在失去tau蛋白之后，細(xì)胞微管幾乎全部是穩(wěn)定區(qū)了，整體結(jié)構(gòu)可以說(shuō)是更加“穩(wěn)定”了。

但是當(dāng)MAP6被耗竭，藥物處理卻使微管損失了80%以上！可見MAP6才是真正的微管穩(wěn)定蛋白！

tau蛋白的角色就有點(diǎn)兒妙了，它的存在意義并不幫助誰(shuí)更“穩(wěn)”，而是讓動(dòng)態(tài)區(qū)能夠保持著“不穩(wěn)定”的狀態(tài)存在更長(zhǎng)時(shí)間。

研究者可以肯定，當(dāng)tau蛋白發(fā)生磷酸化，脫離微管蛋白的時(shí)候，MAP6以及更多其他的穩(wěn)定蛋白“補(bǔ)位”，這是微管如何變“穩(wěn)”；但是tau蛋白到底是怎么抵抗這些蛋白的壓力，那就不得而知了。

這些年里，數(shù)以百計(jì)的論文、網(wǎng)站甚至教材都采取了tau蛋白是微管蛋白穩(wěn)定劑的說(shuō)法[7]，認(rèn)同這一理論的研究者們也已經(jīng)開展了基于此理論的臨床試驗(yàn)[8]?？墒歉鶕?jù)這項(xiàng)最新研究，對(duì)缺失正常tau蛋白的患者來(lái)說(shuō)，穩(wěn)定微管并不是合理的治療方式，反而可能使病情變得更加糟糕。

研究者下一步準(zhǔn)備在小鼠腦中重復(fù)實(shí)驗(yàn)，如果結(jié)果能夠得到復(fù)制，那么想必我們就可能得到真正能夠治療微管的方法，恢復(fù)受損的神經(jīng)元。