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造化弄人!被稱為阿爾茲海默氏病元兇的β淀粉樣蛋白竟有可能是大腦的抗菌斗士

2018-05-10 來源:奇點網(wǎng)  標簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:β淀粉樣蛋白確實是一種抗菌肽,它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經(jīng)元組織感染真菌和細菌。這項工作還發(fā)現(xiàn),當他們從小鼠的大腦中取出斑塊,仔細一看,這些斑塊的中央都有一個微生物。

如果某天你突然發(fā)現(xiàn),那個你以為一直要致你于死地的人其實是在保護你,你會怎么想?就像《哈利波特》第一集里斯內(nèi)普教授在魁地奇比賽中為哈利波特念咒語的情景一樣。

1906年,德國醫(yī)生AloisAlzheimer在一個因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣,她的大腦組織中布滿斑塊并糾結在一起。[1]從此,這個疾病就以這個科學家的名字命名了,它就是鼎鼎大名的阿爾茲海默氏病。
 
直到1960年代,英國科學家MartinRoth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結程度有關。1984年,科學家在阿爾茲海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)了β淀粉樣蛋白,隨后,學界在β淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病之間建立了聯(lián)系。1988年,在英國求學的ClaudeWischik從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白,首次證明Tau蛋白可能是導致癡呆的原因。[2]
 
然而,近30年來,主流學界一直堅持認為,「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結論主要來自于以下三個現(xiàn)象[3]:①β淀粉樣蛋白代謝相關基因突變引起β淀粉樣蛋白過度產(chǎn)生,導致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生;②β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體,21三體綜合征因為多出一個β淀粉樣蛋白基因拷貝,最終導致阿爾茲海默癥樣病理改變和認知損害;③β淀粉樣蛋白基因上一個位點的突變,可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量,并阿爾茲海默癥發(fā)生風險下降相關。
 
基于這一假設,各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元,企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而,據(jù)AdisR&D統(tǒng)計(如下圖所示),僅在1998到2015年之間,各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物[4],僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準。然而,無一例外,這123種藥物沒有一種能夠治愈阿爾茲海默癥,甚至連延緩疾病進程都做不到。
 
盡管華爾街表示,他們對「β淀粉樣蛋白假說」非常有信心。但是學術界已經(jīng)有一批人對這種「毒蛋白堆積假說」起了疑心。畢竟對于β淀粉樣蛋白到底是干啥的,科學家還知之甚少。哈佛大學麻省總醫(yī)院的RudolphE.Tanzi博士和RobertD.Moir博士就是其中兩位科學家。
 
雖然主流的學界認為β淀粉樣蛋白是「代謝垃圾」,在大腦中沒有任何存在的價值;但是Moir和Tanzi博士也看到,β淀粉樣蛋白大約從4億年前開始就已存在于人體內(nèi),并且60%的脊椎動物身上都有它的痕跡,包括魚類,爬行類和鳥類。而且,它還涉及對環(huán)境脅迫的響應,以及機體炎癥的激活。他們隱隱感覺,β淀粉樣蛋白與先天免疫系統(tǒng)中的關鍵抗感染蛋白“抗菌肽”(身體的第一道也是最古老的一道防線)十分相似。
 
于是他們在這個方向上傾注了大量的心血。2010年,Moir和Tanzi博士驚奇地發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長,而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當,甚至在一些病原菌上效果還遠遠好于LL-37。Moir表示,β淀粉樣蛋白的這個殺菌效果與青霉素相當。[5]
 
這個時候Moir和Tanzi博士心里有個大大的疑問:難道十惡不赦的「殺人兇手」大量聚集都只是為了保護我們?
 
接下來,他們又開啟了長達5年的研究。終于在2016年進一步證明,β淀粉樣蛋白確實是一種抗菌肽,它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經(jīng)元組織感染真菌和細菌。這項工作還發(fā)現(xiàn),當他們從小鼠的大腦中取出斑塊,仔細一看,這些斑塊的中央都有一個微生物。這讓奇點糕想起來「珍珠」的形成過程。去年,他們的這項重要研究成果刊登在著名期刊《科學轉化醫(yī)學》上。[6]
 
實際上,在歷史上很長一段時間內(nèi),科學家都認為由于血腦屏障等結構的存在,大腦是無菌的。Tanzi博士在接受福布斯采訪時表示,「我們現(xiàn)在知道大腦不是無菌的,那里有細菌、病毒和真菌,還有更大的寄生蟲,例如科學家甚至在大腦中發(fā)現(xiàn)了線蟲。因為隨著年齡的增長,我們的血腦屏障開始崩壞,微生物開始入侵?!?/div>
 
當微生物入侵后,β淀粉樣蛋白馬上被激活了。它立刻奮起反擊,努力阻止「敵軍」靠近大腦細胞。β淀粉樣蛋白先將入侵者粘成一個球,再形成纖維組成一個網(wǎng)。纖維網(wǎng)形成一個斑塊埋葬了這些微生物,如此一來它們無法靠近并感染腦細胞。
 
在Moir和Tanzi博士看來,聚集的β淀粉樣蛋白斑塊雖然最終導致了炎癥,和神經(jīng)細胞的死亡,不過它們真的是無心之舉,也是沒辦法的辦法。因為幾十年來,那些能降低大腦β淀粉樣蛋白含量的藥物都沒能緩解阿爾茲海默氏病。另外,他們在2016年的研究中發(fā)現(xiàn),小鼠大腦在感染沙門氏菌的48小時后,會形成β淀粉樣蛋白斑塊,重要的是這類小鼠比那些沒有形成β淀粉樣蛋白斑塊的小鼠活的更長。
 
在這些研究的基礎上,Moir和Tanzi博士大膽的提出了他們對阿爾茲海默氏病領和β淀粉樣蛋白的理解。他們認為,由病毒、細菌和真菌誘導產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白是大腦感染后的免疫應激反應,β淀粉樣蛋白在大腦的細胞組織中是一個「救世主」,而非「殺戮者」。它將入侵大腦的病毒、細菌和真菌包裹,并將有害的病原體聚集成塊兒,防止它們感染傷害大腦。[7]
 
根據(jù)Moir和Tanzi博士的這個假設,研究人員需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵,導致大腦產(chǎn)生了β淀粉樣蛋白這種抗菌肽。如果我們能找到這種病原物,然后針對性的殺滅這種病原物,就有可能治愈阿爾茲海默氏病。這完全給阿爾茲海默氏病的研究打開了一個全新的方向。
 
目前,CureAlzheimer’sFund和GoodVenturesFoundation這兩個機構正在全力支持Moir和Tanzi博士團隊的研究工作。在這兩個機構的大力支持下,Moir和Tanzi博士正在開展一項野心勃勃的「腦微生物組計劃」。這項研究計劃將有可能為大家解開β淀粉樣蛋白之謎。
 
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