在過去的幾年里，不斷有名人因?yàn)橐认侔┤ナ溃蠹覍?duì)胰腺癌的認(rèn)識(shí)也越來越多。作為“癌癥之王”，胰腺癌死亡率極高，主要是因?yàn)橐认俚奈恢秒[蔽，早期也沒有明顯或是特異性的癥狀，所以往往不容易被發(fā)現(xiàn)，等到中晚期發(fā)現(xiàn)時(shí)，癌細(xì)胞就已經(jīng)擴(kuò)散到無法控制了。
在所有類型的胰腺癌中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最為常見的，占85-90%[1]，而患者總體的5年生存率僅有7%[2]，這一數(shù)字在近20年來都沒有改善[3]！手術(shù)切除加上術(shù)后
化療是目前臨床上最常用的治療方法，可以明顯延長(zhǎng)生存期，這類患者5年生存率能夠達(dá)到27.1%[4]，但手術(shù)切除通常只能在癌癥早期（I、II期）進(jìn)行，一旦出現(xiàn)了遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，那么手術(shù)切除可能就失去了意義。
所以大家應(yīng)該也明白了，早期胰腺癌的診斷對(duì)于患者來說是多么的重要。恰好，上周的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上刊登了賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的KennethZaret教授（研究通訊作者）和梅奧診所的GloriaPetersen博士的研究成果，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的與PDAC有關(guān)的標(biāo)志物蛋白，與過去已知的一個(gè)標(biāo)志物蛋白結(jié)合使用，檢測(cè)的特異性高達(dá)98%，靈敏度也能達(dá)到87%[5]！幫助醫(yī)生區(qū)分健康人和PDAC的早、晚期階段。
他們是如何做到的呢？首先，研究人員從晚期PDAC患者體內(nèi)獲得了他們的癌細(xì)胞，通過重編程讓細(xì)胞回到
干細(xì)胞狀態(tài)，這樣，研究人員就可以觀察癌癥干細(xì)胞是如何進(jìn)入PDAC早期，再逐漸發(fā)展到晚期的。這種體外模型也是Zaret教授在2013年建立出來的[6]，并且，這也是第一個(gè)胰腺癌的人體細(xì)胞體外模型。
利用這個(gè)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)了107個(gè)異常增加的蛋白，其中53個(gè)在健康人中的表達(dá)量非常小，通過逐一的實(shí)驗(yàn)，研究人員鎖定了3個(gè)可能推動(dòng)PDAC發(fā)展的蛋白——基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、MMP10和血漿凝血酶敏感蛋白2（THBS2）。接下來，研究人員檢測(cè)了20名志愿者（10名PDAC患者，10名健康人）血液中這三種蛋白的含量，想知道它們?cè)谌梭w內(nèi)血液內(nèi)的存在情況，是否可以作為判斷PDAC分期的證據(jù)。
然而這三名“候選人”中只有THBS2脫穎而出。通過受試者工作特征模型（receiveroperatingcharacteristic，ROC，在此類研究中，ROC可以用來評(píng)估診斷方法對(duì)疾病的識(shí)別能力，計(jì)算出該方法的敏感性和特異性等，或是計(jì)算該模型中的AUC值，越接近1說明診斷方法越有效）的評(píng)估，MMP2不能準(zhǔn)確區(qū)分癌癥患者和健康人，而MMP10在所有志愿者的血液中都沒有被檢測(cè)到。
在確定了THBS2有可能成為新的PDAC標(biāo)志物后，研究人員隨即在兩組患者中進(jìn)行了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。在第一組（phase2a）的189名患者中，研究人員將THBS2與傳統(tǒng)使用的標(biāo)志物CA19-9做了對(duì)比，他們發(fā)現(xiàn)，在不分期的PDAC和早期PDAC的診斷中，THBS2的AUC值分別為0.842和0.832，而CA19-9為0.846和0.845，這樣來看，似乎CA19-9還略勝一籌？
但是這枚“老牌腫瘤標(biāo)志物”是由有不小的局限性的，首先，它并非在胰腺癌中特異存在，在
結(jié)直腸癌、
食道癌和肝癌等中也會(huì)異常增加。其次，在非
癌變的胰腺炎和膽管炎中，CA19-9同樣增加，因此，可能會(huì)出現(xiàn)不少假陽性情況。過去的研究顯示，CA19-9敏感度在69%以上,特異性為78%，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)曾提出，不建議將CA19-9作為單獨(dú)的胰腺癌鑒別指標(biāo)[7]。
既然單獨(dú)的不可以，那么如果將這兩個(gè)效果都不錯(cuò)的蛋白結(jié)合使用呢？不得不說，這個(gè)想法可真的幫了大忙了，因?yàn)榫C合兩種蛋白檢測(cè)后，PDAC和早期PDAC診斷的AUC值分別達(dá)到了0.956和0.946！
這樣來看，CA19-9和THBS2聯(lián)合使用似乎是最好的選擇，于是第二組驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（phase2b）開始了。這組試驗(yàn)增加了樣本數(shù)量，共包括539名患者，在這一組中，CA19-9和THBS2聯(lián)合使用的AUC值與第一組相似，也達(dá)到了0.97和0.96。這個(gè)檢測(cè)方法的敏感度達(dá)到87%，特異性超過了98%！無論是早期還是中晚期，新方法檢測(cè)的AUC值都超過了0.95。
而且，研究人員經(jīng)過比對(duì)健康人和不同階段PDAC患者血液中的THBS2的水平，初步給出建議，判定PDAC的臨界值為42ng/ml。
我們前面提到過了CA19-9的一大問題就是在PDAC和非癌變的胰腺炎等疾病中也會(huì)異常升高，大大影響了它作為標(biāo)志物的準(zhǔn)確度。于是，研究人員再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，他們希望THBS2和CA19-9聯(lián)合使用不會(huì)重蹈CA19-9的覆轍。
事實(shí)表明，THBS2和CA19-9聯(lián)合確實(shí)提高了區(qū)分兩種疾病的準(zhǔn)確度，2a組和2b組的AUC值分別從0.774和0.816（CA19-9單獨(dú)使用）提高到了0.842和0.867。
Zaret教授表示，THBS2的檢測(cè)并不復(fù)雜，現(xiàn)有的技術(shù)完全能夠解決，在他們的實(shí)驗(yàn)中，CA19-9和THBS2聯(lián)合使用高度準(zhǔn)確地識(shí)別出了PDAC的不同階段，而且比現(xiàn)有的包括CA19-9在內(nèi)的檢測(cè)方法更好。接下來，他們將繼續(xù)擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)樣本量，并且廣泛招募未經(jīng)他們?cè)\斷的胰腺癌患者，進(jìn)一步驗(yàn)證和完善這個(gè)檢測(cè)方法，希望能夠早日進(jìn)入真正的臨床使用[8]。
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