對(duì)于國(guó)產(chǎn)哮喘用藥，似乎存在一種“想說(shuō)愛(ài)你不容易”的窘境。

哮喘是一種以氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)為特性的疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難、胸悶和咳嗽，癥狀大多可逆，可自行緩解或經(jīng)治療后緩解，但都需要長(zhǎng)期的治療和管理。一旦哮喘的診斷明確之后，可根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肺功能指標(biāo)以及選用治療方案的反應(yīng)對(duì)病情嚴(yán)重度進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估，其目的在于對(duì)哮喘采取規(guī)范化階梯式分級(jí)治療。

對(duì)哮喘的根本病因目前尚不能完全了解，通常是遺傳易感性與環(huán)境接觸二者的結(jié)合。引起哮喘急性發(fā)作的常見(jiàn)因素有塵螨、花粉、真菌、動(dòng)物變應(yīng)原、呼吸道感染、刺激性或有害化學(xué)物質(zhì)、食物、藥物、氣候、運(yùn)動(dòng)和精神因素等。哮喘長(zhǎng)期發(fā)作可導(dǎo)致氣道平滑肌增生，氣道狹窄，造成不可逆的氣道阻塞。哮喘往往可導(dǎo)致失眠、疲勞、活動(dòng)量減少、不能正常上學(xué)和工作等，嚴(yán)重限制了患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和其他年齡患者的生活質(zhì)量。哮喘還能引起肺氣腫和肺心病、氣胸和縱隔氣腫、肺不張、呼吸衰竭、心律失常、休克和猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥，必須及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理。

為了加強(qiáng)全球?qū)ο‖F(xiàn)狀的了解，增強(qiáng)患者及公眾對(duì)該疾病防治和管理的認(rèn)識(shí)，WHO、全球哮喘防治創(chuàng)議委員會(huì)（GINA）和歐洲呼吸協(xié)會(huì)共同推出了“世界哮喘日”紀(jì)念活動(dòng)，時(shí)間定于每年5月的第一個(gè)星期二。剛剛過(guò)去的5月1日是第二十個(gè)世界哮喘日，今年的主題是“NEVERTOOEARLY,NEVERTOOLATE”。

目前全球至少有3億患者罹患哮喘，它是兒童中最常見(jiàn)的非傳染性疾病，而導(dǎo)致死亡的哮喘往往發(fā)生在老年患者中間。哮喘不僅是高收入國(guó)家的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其他國(guó)家也深受其害，特別是大多數(shù)與哮喘有關(guān)的死亡發(fā)生在低收入和中低收入國(guó)家。

我國(guó)哮喘患者約有3000萬(wàn)，且近年來(lái)哮喘患病率逐年上升。2010年在我國(guó)8個(gè)省市進(jìn)行的“全國(guó)支氣管哮喘患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查”（CARE研究）結(jié)果顯示，我國(guó)14歲以上人群哮喘患病率為1.24%，哮喘患者中重癥哮喘約占5.99%。該研究還顯示，北京市、上海市、廣東省和遼寧省的哮喘患病率分別較2000-2002年的數(shù)據(jù)增長(zhǎng)了147.9%、190.2%、14.5%和20.7%。

我國(guó)部分地區(qū)哮喘患病率及增長(zhǎng)情況

全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)最新發(fā)布的2018年版哮喘防治指南（GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention）和我國(guó)支氣管哮喘防治指南（2016版）都明確指出，必須對(duì)哮喘患者進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷、分級(jí)和評(píng)估，通過(guò)藥物及其他干預(yù)手段進(jìn)行治療，進(jìn)而有效控制哮喘病情進(jìn)展。

無(wú)論是哮喘慢性持續(xù)期、哮喘急性發(fā)作期處理還是重癥哮喘，所使用的藥物主要包括糖皮質(zhì)激素類、白三烯調(diào)節(jié)劑、β2-受體激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑類、全身性激素、抗膽堿能藥物、抗IgE單克隆抗體以及其他能夠有助于緩解癥狀并減少激素用量的藥物。PDB數(shù)據(jù)庫(kù)顯示目前我國(guó)市場(chǎng)規(guī)模較大的哮喘治療代表品種包括布地奈德及布地奈德福莫特羅復(fù)方、孟魯司特、多索茶堿、沙美特羅替卡松復(fù)方、特布他林、沙丁胺醇等；除孟魯司特（口服）和多索茶堿（注射）外，其他品種多為吸入劑型。

2017年我國(guó)哮喘用藥市場(chǎng)格局

1布地奈德及其復(fù)方制劑

布地奈德屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，與其他治療哮喘的藥物相比，布地奈德及其復(fù)方制劑在我國(guó)哮喘臨床用藥領(lǐng)域具有絕對(duì)的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。目前我國(guó)上市的布地奈德及其復(fù)方制劑（布地奈德福莫特羅）共有8個(gè)品種，其中AstraZeneca就擁有4個(gè)品種。PDB數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2017年AstraZeneca的這4個(gè)品種合計(jì)占我國(guó)布地奈德及其復(fù)方制劑市場(chǎng)份額的99%以上，顯示出AstraZeneca一家獨(dú)大的市場(chǎng)地位。

我國(guó)批準(zhǔn)上市的布地奈德及其復(fù)方制劑

吸入劑型技術(shù)壁壘較高，國(guó)內(nèi)參與布地奈德及及其復(fù)方吸入制劑研發(fā)的企業(yè)有正大天晴、四川普瑞特醫(yī)藥、健康元深圳太太藥業(yè)等，但研發(fā)進(jìn)展均較為緩慢或不盡如人意，顯示出布地奈德及及其復(fù)方吸入制劑巨大的仿制難度。

2孟魯司特

孟魯司特屬于白三烯受體拮抗劑類抗哮喘藥，臨床常用劑型多為口服制劑。順爾寧（Singulair）系列是MSD原研的“重磅炸彈”產(chǎn)品，2011年全球銷售額高達(dá)54.79億美元。隨著該產(chǎn)品的美國(guó)專利在2012年過(guò)期，受大量出現(xiàn)的仿制藥影響，順爾寧銷售額降幅明顯。但MSD的順爾寧在我國(guó)孟魯司特制劑市場(chǎng)中仍占據(jù)統(tǒng)治地位，PDB數(shù)據(jù)庫(kù)顯示2017年MSD順爾寧的市場(chǎng)份額約為73%，而魯南貝特制藥和四川大冢制藥兩家的國(guó)產(chǎn)孟魯司特口服制劑的市場(chǎng)份額均在14%左右，差距明顯。

我國(guó)批準(zhǔn)上市的孟魯司特制劑

目前我國(guó)孟魯司特在研口服制劑申報(bào)數(shù)量約為60個(gè)，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈；特別是石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和上海安必生制藥的孟魯司特口服制劑均已獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，有利于納入我國(guó)CDE優(yōu)先審評(píng)名單，加快國(guó)內(nèi)上市申報(bào)進(jìn)程，極有希望早于其他在研國(guó)產(chǎn)品種獲得批準(zhǔn)上市。

3多索茶堿

多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，是一種磷酸二酯酶抑制劑，通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶等作用，松馳支氣管平滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用。目前我國(guó)已有包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑等多種劑型的多索茶堿制劑，共有相關(guān)國(guó)產(chǎn)藥品批文62個(gè)，進(jìn)口藥品批文3個(gè)。黑龍江福和制藥早在1997年就引進(jìn)了ABCFarmaceuticiSPA原研的多索茶堿制劑（安賽瑪），目前國(guó)內(nèi)無(wú)論是批文還是生產(chǎn)企業(yè)均較多，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈；另外，與其他哮喘治療藥物相比，多索茶堿屬于低端品種，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力較弱，預(yù)計(jì)未來(lái)在我國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模將逐漸走低，并主要集中于中小城市和欠發(fā)達(dá)地區(qū)。

4沙美特羅替卡松

沙美特羅屬于β2-受體激動(dòng)劑，與糖皮質(zhì)激素替卡松聯(lián)合應(yīng)用在治療哮喘方面具有更好的療效。沙美特羅替卡松氣霧劑和沙美特羅替卡松粉吸入劑（商品名均為舒利迭Seretide/Advair）是GSK在呼吸領(lǐng)域的重要產(chǎn)品，被譽(yù)為是治療哮喘的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，連續(xù)4年是GSK最暢銷單品，2013年達(dá)到銷售峰值超過(guò)80億美元。舒利迭的藥物專利早在2013年到期，但是其吸入器裝置專利在2016年8月才到期。鑒于藥物可靠的療效和患者對(duì)吸入裝置的順應(yīng)性，近年GSK舒利迭的市場(chǎng)規(guī)模雖然下滑但趨于穩(wěn)定。GSK的舒利迭是我國(guó)沙美特羅替卡松復(fù)方制劑領(lǐng)域的唯一上市產(chǎn)品，2017年在我國(guó)的銷售額接近3億元人民幣，目前尚未有國(guó)產(chǎn)品種。我國(guó)有另一種用于哮喘的沙美特羅復(fù)方制劑——昔萘酸沙美特羅氣霧劑已上市，獲批企業(yè)只有魯南貝特制藥和上海上藥信誼藥廠兩家，但昔萘酸沙美特羅氣霧劑市場(chǎng)銷售額較低，遠(yuǎn)不及舒利迭。

吸入劑型的沙美特羅替卡松產(chǎn)品的仿制難度較高，目前參與國(guó)內(nèi)該產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、山東京衛(wèi)制藥、健康元深圳海濱制藥和蘇州歐米尼醫(yī)藥。沙美特羅替卡松產(chǎn)品的研發(fā)投入均較大，但產(chǎn)品巨大的市場(chǎng)潛力還是吸引諸多企業(yè)參與到研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)中來(lái)。

5特布他林

特布他林也是一種β2-受體激動(dòng)劑類哮喘用藥，目前在我國(guó)獲批上市的特布他林制劑的品種和劑型均較多。就整體市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局而言，成都華宇制藥的硫酸特布他林注射液市場(chǎng)份額較高，接近50%；AstraZenecaAB和北京四環(huán)科寶制藥的市場(chǎng)份額分別約為40%和10%。

我國(guó)批準(zhǔn)上市的特布他林制劑

從第十一批仿制藥參比制劑目錄起，CFDA開(kāi)始公布被列入?yún)⒈戎苿┑脑械禺a(chǎn)化產(chǎn)品名單。2018年2月14日，CFDA公布第十三批參比制劑，其中將阿斯利康制藥原研地產(chǎn)化的硫酸特布他林片正式作為參比制劑，但目前尚未有企業(yè)宣布展開(kāi)硫酸特布他林片的一致性評(píng)價(jià)工作；另外，浙江海正藥業(yè)已在2017年公開(kāi)放棄對(duì)其硫酸特布他林吸入粉霧劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，可見(jiàn)國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)特布他林制劑研發(fā)的積極度較低。

6沙丁胺醇

沙丁胺醇同樣是一種β2-受體激動(dòng)劑類藥物。目前我國(guó)已上市的沙丁胺醇單方制劑包括普通片劑、緩控釋片、口腔崩解片、膠囊、注射劑、氣霧劑、霧化溶液劑等多種劑型，批文多達(dá)96個(gè)，其中硫酸沙丁胺醇片的批文就有47個(gè)，沙丁胺醇?xì)忪F劑有15個(gè)批文。

PDB數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2017年我國(guó)沙丁胺醇單方制劑市場(chǎng)中，上海禾豐制藥的硫酸沙丁胺醇注射液、GSK的硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑和吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（商品名萬(wàn)托林Ventolin）、上海信誼金朱藥業(yè)的硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液的市場(chǎng)份額較高，分別約為43%、17%、17%。

除單方制劑外，我國(guó)也有兩個(gè)沙丁胺醇復(fù)方制劑上市，即SCSBoehringerIngelheim的吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（可必Combivent）和魯南貝特制藥的復(fù)方硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑，其中可必2017年在我國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模可與上海禾豐制藥的硫酸沙丁胺醇注射液比肩。但這兩個(gè)復(fù)方制劑品種的有效成分為異丙托溴銨和硫酸沙丁胺醇，臨床適應(yīng)癥偏向于慢性阻塞性肺病(COPD)，與哮喘治療存在差異。

我國(guó)哮喘用藥領(lǐng)域還是進(jìn)口產(chǎn)品占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)地位，國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品品種少、市場(chǎng)份額低。另外，與其他熱門(mén)研發(fā)領(lǐng)域相比，包括哮喘用藥在內(nèi)的呼吸領(lǐng)域產(chǎn)品的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)并不十分激烈，但是特殊的劑型和化合物自身的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)使得該領(lǐng)域的研發(fā)壁壘較高。從恒瑞在2016年發(fā)布的公告指出在沙美特羅替卡松粉吸入劑這個(gè)品種上的研發(fā)投入已超過(guò)3048萬(wàn)元人民幣，以及正大天晴申報(bào)的布地奈德福莫特羅粉吸入劑（膠囊型）在2015年獲得了“不批準(zhǔn)”的審評(píng)結(jié)論，就可以管窺該領(lǐng)域研發(fā)成本之高、技術(shù)難度之大。對(duì)于國(guó)產(chǎn)哮喘用藥，似乎存在一種“想說(shuō)愛(ài)你不容易”的窘境。

盡管存在諸多困難，但國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)從未停止繼續(xù)前進(jìn)的腳步，相信未來(lái)將有更多的國(guó)產(chǎn)重磅哮喘藥物上市，讓我國(guó)的哮喘患者有更多的用藥選擇性，也都能夠擁有輕松、自在的呼吸。