隨著傳統(tǒng)化療的發(fā)展，以及靶向治療和免疫治療的研發(fā)和應(yīng)用于臨床，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線、二線治療取得了重要進(jìn)展，患者的生存也隨之獲得了改善。然而，對(duì)于一線、二線治療失敗的晚期NSCLC患者而言，多數(shù)患者一般狀況仍較好，能耐受抗腫瘤治療。如果這些患者能有機(jī)會(huì)接受有效的三線治療，則有望進(jìn)一步延長(zhǎng)總生存。令人遺憾的是，在現(xiàn)今，晚期NSCLC的三線治療手段較為有限，且療效不足和無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此在臨床上存在著巨大的未被滿足的需求。為填補(bǔ)這一空白，小分子多靶點(diǎn)TKI的開發(fā)成為了重要的探索方向。盡管在既往，索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等小分子多靶點(diǎn)TKI在晚期NSCLC三線治療中均告失敗，但這一方向的探索并未停止。正大天晴藥業(yè)歷經(jīng)多年研究之后，終于成功開發(fā)出新型小分子多靶點(diǎn)TKI—安羅替尼，為晚期NSCLC三線治療帶來了突破。

　　韓寶惠教授

　　安羅替尼III期研究（ALTER0303）成功達(dá)到主要終點(diǎn)

　　安羅替尼是一種口服的新型小分子多靶點(diǎn)TKI，可強(qiáng)效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的I期、II期研究相繼獲得成功之后，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫(yī)院李凱教授共同作為主要研究者，開展了III期研究（ALTER0303）。這是一項(xiàng)全國(guó)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，旨在評(píng)價(jià)安羅替尼作為晚期NSCLC三線治療的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)為OS。

　　在2017年6月2日至6日召開的ASCO年會(huì)上，ALTER0303的研究結(jié)果隆重公布，并引發(fā)了廣泛關(guān)注。ALTER0303研究納入了437例既往至少接受過兩次全身化療的晚期NSCLC患者，患者隨機(jī)接受安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，ALTER0303達(dá)到了主要終點(diǎn)，安羅替尼組的OS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（9.6個(gè)月vs.6.3個(gè)月，p=0.0018），并且在PFS（5.4個(gè)月vs.1.4個(gè)月，p<0.0001）、ORR（9.2%vs.0.7%，p<0.0001）和DCR等次要終點(diǎn)上也均顯著優(yōu)于對(duì)照組（81.0%vs.37.1%，p<0.0001）；安羅替尼顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似。

　　1496588054748467.png1496588076481490.pngALTER0303研究證實(shí)，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來PFS和OS雙重獲益，應(yīng)作為重要的三線治療選擇。

　　中外專家熱議ALTER0303研究

　　中外圓桌會(huì)

　　在ASCO大會(huì)期間召開的中外專家圓桌會(huì)上，韓寶惠教授指出，化療、靶向治療（EGFR-TKI、ALK抑制劑和抗VEGF）已用于臨床，但免疫治療尚未進(jìn)入中國(guó)，因此中國(guó)晚期NSCLC患者有效的三線治療較為缺乏，臨床面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。ALTER0303的成功，有望使中國(guó)患者獲得標(biāo)準(zhǔn)的三線治療，從而改善預(yù)后。該研究之所以獲得成功，首先是因?yàn)榘擦_替尼的作用機(jī)制和藥理學(xué)特性更具優(yōu)勢(shì)，與其他的小分子多靶點(diǎn)TKI相比，其作用靶點(diǎn)更全，半數(shù)抑制濃度（IC50）更低，這是安羅替尼具有良好療效和安全性的重要前提；此外，研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和高質(zhì)量的執(zhí)行，以及中國(guó)學(xué)者的通力協(xié)作，則是該研究獲得成功的重要基礎(chǔ)。

　　圍繞著安羅替尼III期研究的結(jié)果，來自美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的FredR.Hirsch教授和奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)的RobertPirker教授進(jìn)行了探討，并給予了高度的肯定。兩位教授認(rèn)為，安羅替尼的研究結(jié)果令人印象深刻，在以往NSCLC三線治療藥物的開發(fā)屢遭挫折的情形下，來自中國(guó)的安羅替尼終于獲得了成功，極為難能可貴。并且一致強(qiáng)調(diào)，安羅替尼將為中國(guó)晚期NSCLC患者提供強(qiáng)有力的三線治療手段，不僅能夠造福于患者，同時(shí)也為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)新的治療選擇。

　　安羅替尼將惠及廣大的中國(guó)晚期NSCLC患者

　　在中外圓桌會(huì)后的媒體采訪中，韓寶惠教授介紹了ALTER0303研究值得關(guān)注的亮點(diǎn)。首先，該研究是國(guó)內(nèi)甚至國(guó)際上首個(gè)僅針對(duì)晚期NSCLC三線治療的大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，該研究設(shè)計(jì)針對(duì)三線及以上治療，入組患者必須至少接受過兩次治療。其次，該研究采用了安慰劑作為對(duì)照，可能有人會(huì)對(duì)此提出異議。但事實(shí)上，由于目前中國(guó)晚期NSCLC缺乏標(biāo)準(zhǔn)的三線治療方案，因此采用安慰劑作為對(duì)照是一種合理選擇。在大多數(shù)情況下，患者在1個(gè)月之后就會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且會(huì)在隨后接受其他被醫(yī)生視為有效的治療，因此這意味著，在ALTER0303研究中，安羅替尼是與安慰劑之外的治療方法進(jìn)行對(duì)照。在這種情況下，患者的OS改善了3.33個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%，這是一個(gè)非常理想的結(jié)果。

　　ALTER0303研究的成功具有重要意義，安羅替尼為中國(guó)晚期NSCLC三線治療提供了新的選擇。安羅替尼作為一種口服藥，顯示出良好的安全性，并采用單藥給藥，無需大劑量給藥，這有助于提高患者的治療依從性。并且，安羅替尼是具有自主產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)原研藥，具有可及性高和價(jià)格優(yōu)勢(shì)，將進(jìn)一步惠及廣大的中國(guó)晚期NSCLC患者。令人欣喜的是，安羅替尼已于4月17日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）優(yōu)先審批，有望盡早讓中國(guó)患者獲益。

　　關(guān)于安羅替尼的下一步發(fā)展，韓寶惠教授指出，應(yīng)盡快開展進(jìn)一步和新的研究以驗(yàn)證安羅替尼的療效，并且期待我國(guó)的臨床醫(yī)生和申辦方有決心、有魄力拓展安羅替尼在其他瘤種中的應(yīng)用，并使安羅替尼走出國(guó)門。