2017年5月20日，中國腦卒中大會2017暨第七屆全國心腦血管病論壇在北京國家會議中心隆重開幕。會議期間，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授帶來題為“高危非致殘性缺血性腦血管病（HR-NICE）抗血小板治療進展”的精彩報告。

　　腦血管病可分為致殘性和非致殘性，非致殘性腦血管病中有10%～20%在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)，變成致殘性腦血管病。2009年，中國在國際上率先提出HR-NICE概念，之后引發(fā)了一系列的國際研究。2013年，CHANCE研究在NEJM上正式發(fā)表，之后改寫了全球腦血管病臨床指南，腦血管病治療進入聯(lián)合抗血小板時期。每4年是一個閏年（leapyear），今年是CHANCE研究的閏年，借此機會，王教授匯報了CHANCE之后的8個重要進展。

　　CHANCE治療方案的普適性

　　對于非心源性卒中/TIA早期單抗還是雙抗？

　　2013年，黃家星教授等基于CHANCE結(jié)果對全球缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）早期抗血小板治療方案的研究進行了薈萃分析，納入黑人、白人及其他種族人群，發(fā)現(xiàn)無論在哪個種族人群中，早期按照CHANCE方案使用雙抗治療是安全有效的。研究得出結(jié)論：對于非心源性缺血性卒中和TIA，無論是什么種族，雙抗治療在減少卒中復(fù)發(fā)方面優(yōu)于單抗治療，世界各地其他地方之前研究的結(jié)果與CHANCE結(jié)果一致。

　　CHANCE治療改善致殘

　　復(fù)發(fā)與生活質(zhì)量結(jié)局不良相關(guān)

　　2014年，王伊龍等使用歐洲5維健康量表（EQ-5D）研究了CHANCE人群健康相關(guān)生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)對于輕型卒中和TIA患者，卒中復(fù)發(fā)與健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）相關(guān)。所以，干預(yù)危險因素、控制神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化可以預(yù)防這些患者HRQOL的結(jié)局不良。

　　聯(lián)合治療改善功能預(yù)后

　　王獻偉等使用EQ-5D和改良Rankin量表（mRS）研究了CHANCE人群生活質(zhì)量和功能預(yù)后，該研究發(fā)表于2015年，提示對于輕型卒中和TIA患者，聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷改善90天功能預(yù)后優(yōu)于阿司匹林。這與雙抗組致殘率低相關(guān)。

　　CHANCE治療效果依賴影像學(xué)特征

　　雙抗治療和顱內(nèi)動脈狹窄

　　2015年，劉麗萍等對CHANCE人群中有磁共振血管成像（MRA）資料的1089例患者進行分析，這是CHANCE研究的亞組分析。提示合并顱內(nèi)動脈狹窄的輕型卒中和高危TIA的復(fù)發(fā)率更高，合并和不合并顱內(nèi)動脈狹窄患者對雙抗治療的反應(yīng)沒有差別。雖然該研究結(jié)論沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但為未來研究留下非常好的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。今年，我們將啟動一個專門用雙抗治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的新試驗，這個試驗也得到國家十三五的批準。

　　多發(fā)梗死和顱內(nèi)動脈狹窄

　　今年，潘岳松等對有MRA資料的1089例患者進行了進一步分析，發(fā)現(xiàn)CHANCE方案療效依賴于另外一個影像特征，即多發(fā)梗死。同時存在顱內(nèi)動脈狹窄和多發(fā)梗死是輕型卒中和TIA患者90天高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素，兩個影像特征有聯(lián)合效應(yīng)。所以，如果病人有兩個以上梗死灶，同時有顱內(nèi)動脈狹窄的時候，雙抗的療效更好。

　　HR-NICE及其治療的分子標志物

　　可溶性CD40L預(yù)測卒中復(fù)發(fā)

　　黎潔潔等使用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)測定了CHANCE人群中有血液樣本患者血中可溶性CD40配體（sCD40L），發(fā)現(xiàn)這一指標升高明顯增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。2015年，該研究發(fā)表于Stroke雜志，提示血sCD40L水平升高可獨立預(yù)測輕型卒中和TIA患者的卒中復(fù)發(fā)。

　　糖化白蛋白和CHANCE方案

　　去年，黎潔潔等進一步測定了CHANCE人群血中糖化白蛋白含量，當血中糖化白蛋白超過15.5%時，雙抗療效會降低，同時不良結(jié)局增加。提示糖化白蛋白可能是預(yù)測輕型卒中/TIA單抗和雙抗治療后卒中復(fù)發(fā)的重要生物標志物。

　　Lp-PLA2預(yù)測早期復(fù)發(fā)

　　林金嬉等測定了CHNACE人群血中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）的含量，研究結(jié)果提示輕型卒中和TIA患者血中Lp-PLA2升高提示短期血管事件高復(fù)發(fā)風(fēng)險。

　　超敏C反應(yīng)蛋白預(yù)示復(fù)發(fā)和不良結(jié)局

　　2016年，Stroke雜志上發(fā)表的一項研究顯示，輕型卒中和高危TIA患者急性期血中超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平升高提示卒中復(fù)發(fā)和不良結(jié)局。該研究由黎潔潔等進行，對CHANCE人群中有血液樣本的3044例（59%）患者的血中超敏C反應(yīng)蛋白進行測定。

　　糖調(diào)節(jié)異常提示卒中風(fēng)險

　　以上是四個有關(guān)分子標志物的重要研究，此外還有一項相關(guān)研究是糖代謝異常的研究，于2016年發(fā)表于Neurology雜志。潘岳松等研究CHANCE人群糖代謝情況，發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損（IFG）和糖尿病都增加輕型卒中和TIA患者卒中風(fēng)險。

　　腎小球過濾和CHANCE方案的療效

　　周亦倫等對CHANCE人群中的腎小球濾過率進行計算，結(jié)果提示對于腎功能正常和輕度慢性腎病患者，氯吡格雷加阿司匹林雙抗可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險；對于中度腎功能異常者，雙抗在降低卒中復(fù)發(fā)率上沒有優(yōu)于阿司匹林的效果。

　　氯吡格雷藥物基因

　　CYP2C19等位基因與氯吡格雷反應(yīng)性

　　王伊龍等對CHANCE人群氯吡格雷相關(guān)藥物基因CYP2C19的基因型進行測定，研究結(jié)果提示對于輕型缺血性卒中和TIA患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的效果只表現(xiàn)在攜帶CYP2C19非功能缺失的等位基因人群。這一發(fā)現(xiàn)支持CYP2C19基因型在CHANCE治療方法中的作用。

　　氯吡格雷基因多態(tài)性薈萃分析

　　潘岳松等基于CHANCE氯吡格雷藥物基因組結(jié)果進行薈萃分析，提示CYP2C19功能缺失基因攜帶者在缺血性卒中和TIA后使用氯吡格雷治療時有更高的卒中和聯(lián)合血管事件風(fēng)險。

　　CYP2C19的作用依賴血糖控制

　　CYP2C19功能缺失基因的效應(yīng)受血液糖代謝狀態(tài)的影響，林毅等進一步分析了不同糖化白蛋白含量背景下CYP2C19所起的作用，發(fā)現(xiàn)對于輕型卒中和高危TIA患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林只表現(xiàn)在CYP2C19非功能缺失基因攜帶者和糖化白蛋白（GA）含量正常者。

　　CHANCE方案的吸煙謎團

　　Ovbiagele等深入分析了CHANCE研究中氯吡格雷治療與吸煙的關(guān)系，并將研究發(fā)表在今年的Circulation雜志上。研究結(jié)果提示與不吸煙者相比，目前吸煙的輕型卒中和TIA患者雙抗預(yù)防90d卒中風(fēng)險有更好的效果。

　　聯(lián)合抗血小板治療到底需要多長時間？

　　CHANCE方案療效可維持1年

　　CHANCE治療方案是聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療3周，這種短時間的聯(lián)合抗血小板治療是否能維持更長的時間？2015年，王伊龍等對CHANCE患者進行了1年隨訪，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的早期療效在隨訪1年中仍然保持。

　　CHANCE方案對發(fā)病更早患者更有效

　　治療時間窗對雙抗的療效可能會產(chǎn)生影響，與CHANCE同步的新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制研究（POINT）研究治療時間窗選擇為發(fā)病12h內(nèi)。2016年，李子孝等對這一問題進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病12h的輕型卒中和高危TIA患者，聯(lián)合抗血小板治療對減少90d缺血性卒中更為有效，同時不增加出血風(fēng)險。

　　聯(lián)合抗血小板治療真需要三周嗎？

　　雙抗的最佳時長應(yīng)該是出血并發(fā)癥和降低缺血的凈獲益時間。潘岳松等對CHANCE的治療時長與治療效果和不良事件進行了時間序列分析，發(fā)現(xiàn)對于輕型卒中和TIA患者，與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在2周治療期間，去除出血風(fēng)險后對減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更為有效。

　　CHANCE衍生的臨床試驗

　　王子歸來：PRINCE

　　這是國際上第一個基于藥物基因組設(shè)計的干預(yù)研究，這項研究于今年2月份美國會議上公布。PRINCE研究旨在確定替格瑞洛加阿司匹林對輕型卒中和TIA患者，特別是對于CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者的安全性和血小板反應(yīng)性。在2017年國際卒中大會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的王伊龍教授代表PRINCE研究團隊，就該研究的中期分析結(jié)果進行了口頭報告。

　　研究中期結(jié)果顯示：主要療效終點方面，與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可有效降低HOPR；在90天卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面，實驗組患者風(fēng)險有低于對照組的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義；安全性終點方面，兩組僅在輕微出血和任何出血事件方面存在統(tǒng)計學(xué)差異，實驗組的比例較高；實驗組因不良反應(yīng)停止用藥者更多，主要原因是任何出血與呼吸困難

　　哲人探索：SOCRATES

　　SOCRATES研究是去年中國最大的一個卒中二級預(yù)防研究，主要報告在去年5月10號公布。這是一個陰性試驗，就是替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林。結(jié)果提示：亞洲人群中替格瑞洛相對于阿司匹林的療效與安全性，與非亞洲人群是一致的；在亞洲人群中，相對于阿司匹林，替格瑞洛有降低卒中、心?；蛩劳龅内厔?；因為SOCRATES試驗的主要結(jié)局指標是沒有統(tǒng)計學(xué)意義的，所以當前的亞組分析結(jié)果都是探索性的，可為今后研究產(chǎn)生研究假設(shè)

　　智慧之神：THALES

　　在SOCRATES研究之后，今年9月份全球?qū)覶HALES，這也是基于CHANCE研究的第三個重要試驗。這個試驗全球會入組13600例患者，我相信這對我們未來抗血小板治療會增加非常重要的循證醫(yī)學(xué)信息研究。