肛門直腸畸形是較常見的消化道畸形，其種類繁多，病理復雜，不僅肛門直腸本身發(fā)育缺陷，肛門周圍肌肉—恥骨直腸肌、肛門外括約肌和內括約肌均有不同程度的改變；神經系統(tǒng)改變也是該畸形的重要改變之一；另外該畸形伴發(fā)其他器官畸形的發(fā)生率很高，有些病例為多發(fā)性畸形或嚴重危及病兒生命的畸形。

　　肛門直腸畸形（ARM）是最常見的胃腸道出生缺陷之一，其可能是多種因素共同作用的結果，如環(huán)境和遺傳因素。據估計，全世界范圍內，ARM發(fā)病率為2/100，000~7/100，000，其嚴重程度介于有/無瘺管和復雜的泄殖腔畸形之間。約50%的患者存在其他先天性畸形，其中多數(shù)為VACTERL（椎骨，肛門，心臟，氣管-食管，腎臟和肢體缺陷）畸形。

　　在過去的幾十年中，盡管外科手術技術有所改善，但是并不能完全修復患者的功能，這樣就導致ARM患者長期患病。目前為止，我們尚不清楚ARM的具體病因。一些環(huán)境因素，如ART，多胎妊娠，產婦超重/肥胖和糖尿病史與ARM有關，然而，我們通常認為，ARM是由多種因素共同作用導致的。

　　骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）和GLI家族鋅指2（GLI2）都是發(fā)展的聲波刺猬（SHH）信號通路的成員。SHH信號傳導途徑的干擾，在早期胚胎發(fā)育中很重要，可能會導致先天性畸形或自發(fā)性流產。

　　2000年，Kimmel等的研究顯示，缺乏GLI2的小鼠具有直腸尿道瘺的無孔肛門；2009年，Zhang等開展的人類表達研究結果顯示，與參照組相比，ARM患者的GLI2表達水平可能降低；與低位ARM相比，高位ARM患者的BMP4表達水平降低。2013年，Carter等人的研究顯示，與非西班牙裔白人（P=0.92，N=81）相比，GLI2中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs3738880與非洲裔美國人的ARM相關（P=0.02，N=17）；相較于非西班牙裔白人（P=0.48，N=81），BMP4中的SNPrs17563與亞洲人種的ARM相關（P=0.03，N=60）。

　　此外，既往流產的產婦可能具有生育先天性畸形后代的風險，如神經管缺陷。

　　肛門直腸畸形（ARM）與既往流產或骨形態(tài)生成蛋白4（BMP4）和GLI家族鋅指2（GLI2）基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）相關？

　　近期，研究人員開展了一項病例對照研究。此研究納入了427例ARM患者和根據人口調查資料隨機確定的663例對照人群，使用兒童DNA樣本，檢測了ARM與GLI2和BMP4中的SNP之間的關系。此外，研究人員還利用家長調查問卷，調查了ARM與既往流產之前的關系，并分析了基因-基因和基因-環(huán)境相互作用。

　　結果顯示，GLI2中的SNPrs3738880與ARM相關，在MCA患者群（純合GG基因型：風險比（OR）：2.1；95%CI：1.2，3.7）中表現(xiàn)尤為明顯。研究人員確定，既往流產是ARM的一個新的風險因素。ARM與BMP4中的rs17563無關，無基因-基因或基因-環(huán)境相互作用。

　　這項研究表明，ARM與GLI2中的rs3738880，以及既往流產相關。此結果也支持了ARM的多因素病因學。作為風險標志物，GLI2rs3738880的GG基因型和既往流產是ARM的獨立危險因素，尤其相對于具有MCA的ARM患者而言。