近日，禮來和賽諾菲就甘精胰島素專利糾紛達(dá)成一致，禮來將于明年年底銷售賽諾菲來得時(shí)（甘精胰島素）的生物類似產(chǎn)品Basaglar（甘精胰島素注射液）。

　　公司

　　專利糾紛和平解決，禮來明年欲發(fā)售賽諾菲重磅降糖藥來得時(shí)生物仿制藥Basaglar

　　近日，禮來和賽諾菲就甘精胰島素專利糾紛達(dá)成一致，禮來將于明年年底銷售賽諾菲來得時(shí)（甘精胰島素）的生物類似產(chǎn)品Basaglar（甘精胰島素注射液）。根據(jù)雙方協(xié)議條款，禮來同意支付賽諾菲專利費(fèi)用來獲得專利使用權(quán)，并且許諾在2016年12月15日前不銷售Basaglar。Basaglar去年8月就獲得了FDA的預(yù)批準(zhǔn)，此前，歐盟CHMP已建議批準(zhǔn)該生物仿制藥。然而由于賽諾菲宣稱該藥物侵犯了賽諾菲關(guān)于Lantus的四項(xiàng)知識產(chǎn)權(quán)，Basaglar只能延遲銷售。

　　延伸閱讀：由賽諾菲-安萬特開發(fā)的來得時(shí)是一種長效胰島素類似物，其具有作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，血糖控制更平穩(wěn)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生更低，且不增加體重等優(yōu)勢。來得時(shí)于2000年先后分別獲美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市，并于2003年進(jìn)口中國。經(jīng)賽諾菲-安萬特強(qiáng)有力的市場推廣，15年后的今天來得時(shí)已成為全球最暢銷的胰島素。來自湯姆森路透社的研究數(shù)據(jù)顯示，來得時(shí)于2012、2013和2014年的全球銷售分別為66.74、75.92和84.33億美元。來得時(shí)在美國的核心專利6100376*PED和5656722*PED已分別于2010年5月6日和2015年2月12日到期，而另外3項(xiàng)專利7918833*PED、7713930*PED和7476652*PED則將分別于2028年3月23日、2023年12月13日和2024年1月23日到期。此外，2015年2月25日，美國FDA批準(zhǔn)了賽諾菲-安萬特的來得時(shí)的升級版Toujeo。盡管糖尿病藥物市場龐大，但升級版的Toujeo欲重演來得時(shí)的昔日繁華頗有難度，業(yè)內(nèi)分析師預(yù)計(jì)Toujeo到2020年的全球銷售額僅15億美元，這主要是其將與諾和諾德的另一產(chǎn)品相競爭的緣故。

　　42家CRO公司發(fā)起合同研究組織規(guī)范與自律倡議書

　　2015年9月23日下午，在中國合同研究組織聯(lián)合體（以下簡稱CROU）組織下，由潤東醫(yī)藥研發(fā)（上海）有限公司、杭州泰格醫(yī)藥科技股份有限公司、廣州博濟(jì)新藥臨床研究中心有限公司、北京翰博瑞強(qiáng)醫(yī)藥信息咨詢有限公司、北京精誠泰和醫(yī)藥信息咨詢有限公司、諾思格（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司等單位倡導(dǎo)，國內(nèi)42家CRO公司代表參加了「臨床研究CRO加強(qiáng)行業(yè)規(guī)范自律座談會(huì)」，并簽署發(fā)布了《全面加強(qiáng)合同研究組織（CRO）規(guī)范與自律倡議書》。

　　連線FDA

　　百時(shí)美PD-1抑制劑再獲喜訊，Opdivo-Yervoy組合獲FDA批準(zhǔn)治療黑色素瘤

　　近日，百時(shí)美施貴寶的腫瘤免疫治療業(yè)務(wù)又收獲一則好消息，老藥Yervoy和新藥PD-1抑制劑Opdivo組合獲FDA批準(zhǔn)，用于治療具有特定突變的晚期黑色素瘤。此次獲批基于一項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明50%以上BRAFV600突變陰性的黑色素瘤患者中，大約一半以上對這兩種藥物組合治療敏感。

　　延伸閱讀：黑色素瘤是一種高度惡性的黑色素細(xì)胞腫瘤，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，對放化療均不敏感的惡心腫瘤，其年增長率約為3%-5%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年全球黑色素瘤預(yù)計(jì)新發(fā)病例數(shù)為199,627例，死亡例數(shù)為46,372例。黑色素瘤發(fā)病數(shù)約占全球癌癥新發(fā)病例數(shù)的1.6%，死亡數(shù)約占全球的0.6%。黑色素瘤主要涉及皮膚，是由遺傳性基因突變和所處環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外線的照射中，日光中的紫外線灼傷皮膚并誘導(dǎo)DNA突變。

　　于2011年3月獲美國FDA批準(zhǔn)上市的Yervoy是美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)可延長轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存期的藥物，而率先于2014年7月在日本上市的Opdivo則是全球首個(gè)上市的抗PD-1藥物。美國FDA是2014年12月22日批準(zhǔn)Opdivo的，也是自2011年以來第7個(gè)獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的藥物。

　　諾和諾德重磅降糖藥Tresiba和Ryzodeg獲FDA批準(zhǔn)，并為Xultophy的獲批鋪平道路

　　諾和諾德的糖尿病藥物Tresiba（德谷胰島素）和Ryzodeg（德谷胰島素和門冬胰島素）經(jīng)過兩年的等待最終獲得了FDA的批準(zhǔn)。這兩款糖尿病藥物也有望在2016年第一季度在美國上市。

　　在2013年FDA因要求諾和諾德提供心血管方面安全性臨床試驗(yàn)的結(jié)果駁回了Tresiba的申請，今年年初諾和諾德迫于一項(xiàng)名為DEVOTE的臨床試驗(yàn)的臨時(shí)數(shù)據(jù)壓力，撤銷了Tresiba和Ryzodeg的申請。如今兩產(chǎn)品的上市，雖然讓諾和諾德失去了強(qiáng)占市場的先機(jī)，但是將為諾和諾德新產(chǎn)品Xultophy（由Tresiba和Victoza組成）的審批鋪平道路。9月下旬，Xultophy已經(jīng)獲得了歐盟的批準(zhǔn)成為全球首個(gè)長效胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑復(fù)方藥，兼具降糖和減肥功效。

　　延伸閱讀：Xultophy由Tresiba（insulindegludec，德谷胰島素）和Victoza（liraglutide，利拉魯肽）組成。Tresiba是一種長效基礎(chǔ)胰島素，Victoza則屬于胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，能夠刺激天然胰島素分泌。

　　連線EMA

　　賽諾菲/再生元PCSK9抑制劑Praluent獲EMA批準(zhǔn)

　　近日，賽諾菲/再生元的降膽固醇藥物Praluent(alirocumab)獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，用于降低那些對他汀類藥物不敏感或不耐受患者的高膽固醇血癥患者。Praluent被批準(zhǔn)作為一種飲食輔助藥物來治療高膽固醇血癥或是混合型血脂異常，該藥物可以與他汀類藥物聯(lián)用、單獨(dú)使用、或是與其它降血脂藥物聯(lián)合使用。Praluent是繼安進(jìn)Repatha(evolocumab)之后第二個(gè)進(jìn)入歐洲市場的PCSK9抑制劑。

　　延伸閱讀：已證實(shí)PCSK9已可增加低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，通過抑制PCSK9可降低游離的LDL-C的濃度。PCSK9抑制劑是一類單抗藥物，被視為繼他汀類降脂藥物之后的又一大進(jìn)步。PCSK9抑制劑已成為當(dāng)今的研發(fā)熱點(diǎn)領(lǐng)域，除安進(jìn)、賽諾菲-安萬特外，輝瑞、諾華、默克和羅氏也致力于該領(lǐng)域的研究，業(yè)內(nèi)專家預(yù)計(jì)PCSK9抑制劑市場高達(dá)100億美元。時(shí)至今日，盡管賽諾菲/再生元的Praluent和安進(jìn)的Repatha均已獲美國FDA和歐洲EMA批準(zhǔn)上市，但值得一提的是，去年安進(jìn)曾起訴賽諾菲和再生元的Praluent侵犯了其有關(guān)PCSK9抑制劑的3項(xiàng)美國專利，這3項(xiàng)美國專利分別是US8563698、8829165和US8859741。

　　臨床

　　依維莫司在非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的治療效果喜人

　　近期一項(xiàng)國際3期臨床試驗(yàn)顯示，哺乳動(dòng)物類雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司有顯著提高晚期肺部和胃腸道非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET)）的無進(jìn)展生存期（PFS）。該研究共納入了302例晚期肺部或胃腸道非功能性NET患者?；颊叩闹形荒挲g為63。經(jīng)隨機(jī)分組，患者接受依維莫司治療或服用安慰劑。結(jié)果顯示，依維莫司可以顯著降低患者52%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且增加患者7個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期。此外患者對依維莫司的耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為炎癥反應(yīng)、口部潰瘍、皮疹、腹瀉和疲勞等。NET的發(fā)病率為5.25/100000，并且發(fā)病率呈上升趨勢。51%的患者發(fā)生在胃腸道，27%的患者發(fā)生在肺部。NET患者的治療方法有限。比如現(xiàn)在還沒有獲批的用于肺部NET的治療方法，而這部患者中有25%的患者為惡性NET。

　　延伸閱讀：依維莫司于2003年以商品名Certican獲歐洲EMA批準(zhǔn)，用于預(yù)防心臟和腎移植患者的器官排異。隨后，于2010年4月以商品名Zortress獲美國FDA批準(zhǔn)用于腎臟移植患者的器官免疫排異。此外，美國FDA和歐洲EMA還分別于2009年的3月和5月批準(zhǔn)了依維莫司用于經(jīng)索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。其中，依維莫司在美國用于治療腫瘤的商品名為Afinitor。至此，美國FDA還批準(zhǔn)了依維莫司用于肝臟移植患者的器官排異。在腫瘤方面，美國FDA除批準(zhǔn)依維莫司用于治療腎細(xì)胞癌外，還批準(zhǔn)了其用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，TSC相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞瘤，ER（+）/HER2（-）的進(jìn)展期乳腺癌。中國CFDA批準(zhǔn)依維莫司的適應(yīng)癥有索拉非尼或舒尼替尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者的治療，以及TSC相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞瘤。依維莫司在美國的核心專利有US8436010、US8410131和US5665772。

　　Baricitinib用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于氨甲蝶呤

　　禮來與Incyte宣布了Baricitinib的一項(xiàng)名為RA-BEGIN的3期研究的關(guān)鍵結(jié)果，該研究對這款藥物治療中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性與有效性進(jìn)行了評價(jià)。研究達(dá)到了其主要目標(biāo)，即經(jīng)過24周治療后，基于ACR20響應(yīng)率評價(jià)，Baricitinib單藥治療非劣效于氨甲蝶呤單藥治療。

　　延伸閱讀：禮來與Incyte在2014年12月宣布了Baricitinib第一項(xiàng)3期RA-BEACON試驗(yàn)的關(guān)鍵結(jié)果，2015年2月宣布了第二項(xiàng)3期試驗(yàn)RA-BUILD的結(jié)果。這兩項(xiàng)研究中Baricitinib均顯示出陽性結(jié)果。RA-BEACON研究是將Baricitinib與傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物比較，RA-BUILD研究是與抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物治療藥物相比較。

　　梅干可以調(diào)節(jié)菌群，預(yù)防癌癥

　　美國德州農(nóng)工大學(xué)（TexasA&MUniversity）和北卡羅來納大學(xué)（UniversityofNorthCarolina）最近的一項(xiàng)研究顯示，飲食中添加一點(diǎn)梅干可以有助于腸道有益菌群保留在腸道，從而降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)。研究人員稱他們采用大鼠結(jié)腸癌模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)梅干中活性成分酚醛樹脂可以中和體內(nèi)氧自由，減少氧自由基對細(xì)胞DNA的損傷，存進(jìn)腸道益生菌在駐留改善結(jié)腸中細(xì)菌的代謝模式，從而降低患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

　　結(jié)腸癌是美國的第三大癌癥患者死亡原因，據(jù)估計(jì)，2015年美國有49700例結(jié)腸癌死亡病例。