會(huì)議時(shí)間：2015.8.116:00-17:00

　　邀請(qǐng)嘉賓：華海藥業(yè)副總經(jīng)理徐波

　　會(huì)議內(nèi)容紀(jì)要：

　　1.對(duì)722“慘案”的看法，對(duì)各企業(yè)的影響有多大？

　　慘案的說(shuō)法有點(diǎn)夸張，此次核查實(shí)際上與15年初全國(guó)藥品注冊(cè)管理會(huì)議的內(nèi)容關(guān)聯(lián)。由于政策出臺(tái)快，要求高，有四個(gè)最嚴(yán)的要求而被稱(chēng)為慘案。此次涉及范圍廣，包括企業(yè)、醫(yī)院、臨床CRO等機(jī)構(gòu)，共1200多個(gè)品種（包括申請(qǐng)臨床和已經(jīng)批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)的），涵蓋了進(jìn)口藥、仿制藥(做BE)和3類(lèi)（做驗(yàn)證性臨床）的品種。

　　影響：歷史上最大的警示作用。從國(guó)家局到省局，動(dòng)真格的，目的是從過(guò)去雜亂無(wú)序的研發(fā)過(guò)程回歸正規(guī)、科學(xué)性（數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、可追溯性）。實(shí)際上國(guó)內(nèi)GCP施行了很多年，主要的理論框架與FDA相符，但執(zhí)行不要嚴(yán)格。公布的自查內(nèi)容是核查重點(diǎn)，具體的核查標(biāo)準(zhǔn)已書(shū)面下發(fā)。主動(dòng)撤回是否意味著自己有問(wèn)題？而且目前的申報(bào)省局都已經(jīng)核查過(guò)了，國(guó)家局再查？這次可能更多是警示作用。

　　目的：1、清理積壓；尤其是對(duì)馬上拿到生產(chǎn)文號(hào)品種的核查；2、明年實(shí)行臨床試驗(yàn)備案制，特別是仿制藥BE實(shí)行備案制（申請(qǐng)后，國(guó)家局30日內(nèi)沒(méi)有問(wèn)題答復(fù)可自行開(kāi)展臨床試驗(yàn)，因此對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求非常高），此次核查是為其作鋪墊。

　　2、對(duì)CRO企業(yè)的影響？

　　國(guó)內(nèi)有3、5千家臨床CRO企業(yè)，影響巨大。必需要限期內(nèi)配合申報(bào)企業(yè)上報(bào)數(shù)據(jù)。雖然本次主要針對(duì)的是申請(qǐng)人，但出現(xiàn)問(wèn)題后由企業(yè)與CRO共同承擔(dān)。國(guó)內(nèi)CRO研究水平普遍不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、不可追溯普遍存在；但這次主要針對(duì)真實(shí)性問(wèn)題，絕對(duì)不允許。可能會(huì)清洗掉1/3-1/2的企業(yè)。

　　3、現(xiàn)在國(guó)家局審評(píng)中心存在哪些不合理的現(xiàn)狀？

　　FDA有一套持續(xù)穩(wěn)定的審評(píng)制度、藥品研發(fā)是基于技術(shù)和市場(chǎng)化的競(jìng)爭(zhēng)；而中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)是政策導(dǎo)向型，政策一直在變化，影響行業(yè)發(fā)展。

　　不合理的問(wèn)題包括：1）CDE人員配置極不合理，擴(kuò)招7、80人，目前在200人左右，仍然不如臺(tái)灣，而美國(guó)有3千多人的編制；2）受理審評(píng)程序不同：美國(guó)ANDA申請(qǐng)有嚴(yán)格數(shù)據(jù)保護(hù)期限制，原研藥上市保護(hù)5年，理論上到第四年才能仿制，專(zhuān)利到期后仿制藥才能上市。FDA有電子審評(píng)系統(tǒng)eCTD,國(guó)內(nèi)只有CTD，效率極低。eCTD申報(bào)電子管理系統(tǒng)效率很高,所以才有每個(gè)藥品生命周期的管理,包括每個(gè)藥申報(bào)、上市甚至上市后的跟蹤管理。目前國(guó)內(nèi)也在研究這個(gè)系統(tǒng)；3）以前人員較少時(shí)就分學(xué)科設(shè)立若干部門(mén)，如藥理部門(mén)。但部門(mén)間溝通效率很低，也是申請(qǐng)慢的一個(gè)原因；4）收費(fèi)制度的問(wèn)題。

　　4、針對(duì)申請(qǐng)方面的不合理，未來(lái)哪些方面會(huì)有改進(jìn)

　　1）近期解決積壓：限流（如離專(zhuān)利到期還有十幾年的占坑申請(qǐng)將取消、技術(shù)審評(píng)后加強(qiáng)基礎(chǔ)審評(píng)、形式申查、公布《限制審批仿制藥品種目錄》等）；疏通（仿制藥改為一報(bào)一批，以前是兩報(bào)兩批；現(xiàn)有審評(píng)程序的簡(jiǎn)化包括部分審評(píng)權(quán)利下放到省局；把臨床急需的品種如兒童藥優(yōu)先審批、國(guó)際化同步優(yōu)先申批）

　　2）長(zhǎng)遠(yuǎn)制度建設(shè)：長(zhǎng)遠(yuǎn)看要寫(xiě)到注冊(cè)管理辦法中

　　5、審評(píng)改革政策或技術(shù)操作上的難點(diǎn)在哪？

　　原研藥的數(shù)據(jù)都在國(guó)外，因此仿制藥的一致性評(píng)價(jià)一直沒(méi)能深入推進(jìn)。關(guān)鍵的問(wèn)題在于如何評(píng)價(jià)質(zhì)量和療效、如何選擇參照物。很多專(zhuān)利藥沒(méi)進(jìn)入國(guó)內(nèi)已經(jīng)被搶仿了，是否用它們作為參照？如某些仿制藥比原研效果只低一點(diǎn)，但價(jià)格確實(shí)便宜很多,必須拿原研作參照也未必合理。

　　仿制藥一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)列入解決積壓的法規(guī)里了。3類(lèi)藥上市時(shí)若原研還沒(méi)進(jìn)口，需要開(kāi)展大的臨床試驗(yàn)，上市3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。如原研進(jìn)口了，需做BE，3年內(nèi)完成即可。沒(méi)有進(jìn)口的如何合理合法地獲取它的原研數(shù)據(jù)是國(guó)家局層面考慮的問(wèn)題。

　　6、此前國(guó)務(wù)院點(diǎn)名CFDA，要求8月15日前需提交藥品審評(píng)審批整改方案。審評(píng)改革制度能否較快地落地？

　　這次是疾風(fēng)驟雨式的，應(yīng)該會(huì)很快的進(jìn)行。7.31日CFDA出臺(tái)《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策》的十條意見(jiàn)，如果說(shuō)722是“破”，731就是“立”。

　　國(guó)家局許諾三年內(nèi)解決積壓?jiǎn)栴}，到2018年回歸正常，基本實(shí)現(xiàn)當(dāng)年申報(bào)當(dāng)年有結(jié)果，和美國(guó)一致。為實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)，15年必須解決積壓的近2萬(wàn)多個(gè)品種。731的十條征求意見(jiàn)稿剛好截止到8月15日，若無(wú)其它問(wèn)題可能會(huì)正式公布。

　　7、哪些公司會(huì)受益？受益的話從時(shí)間進(jìn)程上看需要多久？

　　10條政策應(yīng)該盡快出臺(tái)，看落地執(zhí)行情況。國(guó)際品種享有優(yōu)先通道，單獨(dú)排隊(duì)，加快申請(qǐng)。華海目前在CDE有50多個(gè)品種，有一半的品種屬于這個(gè)范圍內(nèi)。都是仿制藥，目前已在排隊(duì)，正是受益于此。今明兩年可能有十幾個(gè)品種獲批，前提是CFDA接受在國(guó)外的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。研發(fā)上來(lái)講，華海過(guò)去針對(duì)美國(guó)和歐洲進(jìn)行注冊(cè)。目前國(guó)內(nèi)有十幾個(gè)企業(yè)有制劑出口能力，但通常只有1-2個(gè)品種。華海在規(guī)模上、水平及美國(guó)歐盟的影響力上是領(lǐng)先的。

　　8、對(duì)積壓品種集中審評(píng)，實(shí)施的順序如何確定？

　　歷史上搞過(guò)幾次，過(guò)去研發(fā)注冊(cè)水平低，設(shè)個(gè)門(mén)檻砍去低水平的?，F(xiàn)在如何設(shè)立門(mén)檻是難點(diǎn)。國(guó)家局可能不管歷史原因，參照ANDA標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)有的指導(dǎo)原則設(shè)定統(tǒng)一的尺度。一個(gè)品種如申報(bào)較多由一個(gè)組來(lái)集中審評(píng)，按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如仿制藥首先必須與原研比較（若不是，直接cut）、其次按技術(shù)門(mén)檻（如數(shù)據(jù)不完整，不會(huì)進(jìn)入到下一步）。

　　集中審評(píng)不是短期行為，可能持續(xù)到明年；也不只是中心內(nèi)部人員，可能委托一些地方省局。最關(guān)鍵是按尺度和模板統(tǒng)一申評(píng)，現(xiàn)有的排隊(duì)優(yōu)勢(shì)可能就沒(méi)有了，跟排隊(duì)早晚沒(méi)關(guān)系了。

　　9、《限制審批仿制藥品種目錄》的相關(guān)問(wèn)題

　　針對(duì)目錄中活性成分不明確、結(jié)構(gòu)不清楚的仿制藥規(guī)定，如已獲批，三年內(nèi)再審評(píng)。這次只是對(duì)化學(xué)藥品，不對(duì)中藥。

　　目錄中市場(chǎng)供大于求的品種，指的是有足夠數(shù)量上市的品種才可能列入限制性目錄，是一種警告式目錄，不會(huì)對(duì)已上市品種形成保護(hù)。

　　10、按新規(guī)定，專(zhuān)利到期前6年方可申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、到期前2年方可申請(qǐng)生產(chǎn)，更早的應(yīng)該退回。新規(guī)定的影響有多大？

　　在國(guó)外，數(shù)據(jù)保護(hù)期（美國(guó)4年、歐盟8年）到期時(shí)可以挑戰(zhàn)專(zhuān)利，之后可申請(qǐng)仿制藥的生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)沒(méi)有數(shù)據(jù)保護(hù)期，因?yàn)樵写蠖荚趪?guó)外。所以只能倒推，按專(zhuān)利到期設(shè)限。但專(zhuān)利到期是按什么標(biāo)準(zhǔn)，化合物專(zhuān)利還是制劑專(zhuān)利，是個(gè)難點(diǎn)。美國(guó)在申報(bào)時(shí)會(huì)填寫(xiě)的非常明確挑戰(zhàn)哪種專(zhuān)利，而且與專(zhuān)利局共享數(shù)據(jù)庫(kù)。

　　這次6年、2年的限制已經(jīng)能清掉很多3類(lèi)搶仿的占坑現(xiàn)象，靠賣(mài)臨床批件的小研發(fā)公司沒(méi)有項(xiàng)目做了。6年之內(nèi)（2020年到期的）的項(xiàng)目已經(jīng)飽和。以前拼速度、占坑改為拼質(zhì)量、成本，精耕細(xì)作。而且6年之內(nèi)申報(bào)的能達(dá)到原研質(zhì)量要求的很少?，F(xiàn)在國(guó)家的想法是一個(gè)藥批3家（如左乙拉西坦）。以后都卡2年，可能都會(huì)同時(shí)上報(bào)很多。如美國(guó)在數(shù)據(jù)保護(hù)期到期那一天報(bào)上來(lái)就都算首仿，會(huì)同時(shí)批很多家。按國(guó)內(nèi)目前的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)、研發(fā)生產(chǎn)成本，并不是每一家都能承擔(dān)得起風(fēng)險(xiǎn)。以后的首仿可能是一批企業(yè)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)都上報(bào)，同時(shí)獲批。首仿藥的價(jià)格優(yōu)勢(shì)不再明顯，要拼精細(xì)質(zhì)量和成本，如有沒(méi)有原料藥。而且現(xiàn)在進(jìn)口藥也在降價(jià)，仿制藥只有價(jià)格更低。

　　11、臨床急需藥品目錄

　　兒童藥：?jiǎn)为?dú)排隊(duì)，但兒童藥的問(wèn)題可能不在于申批慢的問(wèn)題。而是研發(fā)難，不能做臨床，定價(jià)沒(méi)優(yōu)勢(shì)。兒童重癥治療還是缺藥，屬臨床急需用品目錄，列入急需目錄也是為了鼓勵(lì)企業(yè)的研發(fā)熱情，后面關(guān)于臨床審評(píng)的政策還不清晰。兒童用藥是專(zhuān)門(mén)針對(duì)14歲以下未成年人，成人用藥里減半使用的不算。此項(xiàng)政策可能示范意義大于實(shí)際意義。

　　孤兒藥沒(méi)有列入。孤兒藥從藥監(jiān)局角度不好判定，如在美國(guó)是，在中國(guó)可能不是孤兒藥，需第三方臨床判定。

　　12、新的藥品注冊(cè)管理辦法可能會(huì)有哪些方面的改變？

　　1）新藥定義的改變：新藥概念的改變（以前國(guó)外上市、國(guó)內(nèi)沒(méi)上市就算新藥的概念可能取消，會(huì)基于全球化標(biāo)準(zhǔn)重新定義新藥）。分類(lèi)上的改變，分成三大類(lèi)：①完全意義的創(chuàng)新藥；②改良型創(chuàng)新藥，如美國(guó)的505b2，如緩釋制劑；③仿制藥，把3類(lèi)和6類(lèi)綜合起來(lái)。

　?。?類(lèi)藥的出現(xiàn)是因?yàn)闆](méi)有原研進(jìn)口藥。現(xiàn)在有了，只能算6類(lèi)；未來(lái)3類(lèi)藥劃到大仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)里。3、6全部變?yōu)榉轮扑幒螅緽E不太可能；都實(shí)行備案制不太可行?？赡懿糠謧浒?，部分審批。）

　　2）上市持有人制度的建立。將CMO與有研發(fā)能力公司分開(kāi)。

　　3）專(zhuān)利受理方面的改革