當一名患者走進JoelLavine位于美國加州大學(xué)圣迭戈分校的辦公室時，如果是上世紀90年代中期的醫(yī)療中心將很難發(fā)現(xiàn)其病情的嚴重程度。一種被稱為黑棘皮癥的褐色疤痕從他的頸背一直延伸至腋下，表明可能存在胰島素阻抗——即細胞不能對控制血糖的激素產(chǎn)生正常應(yīng)答的現(xiàn)象。

　　穿刺活檢分析顯示，這名患者的肝臟出現(xiàn)了極其嚴重的損傷：大量的脂肪填滿了細胞，壓碎了細胞核和其他內(nèi)容物。隨著瘢痕組織對健康細胞的驅(qū)逐替代，肝硬化或是嚴重肝損傷正在形成。根據(jù)分析，這名患者的肝臟相當于一名中年酗酒者的肝臟狀況，但他實際上只有8歲。

　　對于小兒肝臟病學(xué)家Lavine來說，這名男孩很明顯患上了非酒精性脂肪肝炎（NASH）。該病通常與肥胖相關(guān)聯(lián)，正如這種疾病的名字所表明的那樣，NASH并非來源于酒精濫用，而是由肝臟中的過度脂肪所導(dǎo)致，由于脂肪過多會損壞肝臟，導(dǎo)致患者如果不進行肝臟移植就會死亡。

　　目前，由于高能量飲食的增加和習(xí)慣久坐的現(xiàn)代生活方式，NASH正在蔓延。據(jù)悉，當前全美約有20%~30%的人肝臟中存在過量脂肪（盡管他們并不飲酒），這種現(xiàn)象是脂肪肝的前體征兆。此外，據(jù)了解，該病甚至在被認為不可能出現(xiàn)的印度鄉(xiāng)下地區(qū)也在發(fā)生。“這種疾病正在成為全球各地的一個嚴重問題。”法國巴黎薩伯特慈善醫(yī)院肝臟病學(xué)家VladRatziu說。

　　病因：三大來源

　　NASH曾經(jīng)在數(shù)十年內(nèi)都未被分辨出，主要是因為醫(yī)生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，后者也與肝臟脂肪堆積有關(guān)，但卻是由嚴重酗酒所致。

　　1980年，明尼蘇達州羅切斯特市梅約診所病理學(xué)家JurgenLudwig和同事最先用NASH一詞描述那些與酒精沒有關(guān)聯(lián)的、因肥胖而導(dǎo)致肝損傷的人群。隨后，大量的NASH兒童患者驅(qū)散了脂肪肝與酒精相關(guān)聯(lián)的困擾，Lavine說。

　　現(xiàn)在，利用影像技術(shù)很容易發(fā)現(xiàn)肝臟中的多余脂肪，然而檢測許多人是否存在嚴重脂肪肝即NASH卻更為棘手。“了解患者是否患有NASH的唯一方法是進行穿刺活檢。”得克薩斯州布魯克陸軍醫(yī)療中心腸胃病學(xué)家StephenHarrison說。盡管他表示，這種方法只是在皮膚上做一個極小的切口，但很多患者依然排斥做相關(guān)檢查，因此很難判斷他們是否存在NASH。研究人員估計，該病影響到美國2%~5%的人口。

　　得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)家JayHorton說，脂肪肝是“一種因熱量過剩導(dǎo)致的疾病”。能量攝取和能量消耗之間的失衡引發(fā)了肝臟的一系列病變。人體血液中大量從飲食中獲取的脂肪酸抵達肝臟后，會被傳入其他身體部位。“肝臟是身體的交通警察。”哥倫比亞市密蘇里大學(xué)營養(yǎng)學(xué)家ElizabethParks比喻說，而該器官本身卻只會留下很少的脂肪。

　　然而，在一些人群中，肝臟卻成了囤積庫，開始儲存甘油三酯——脂肪的一種形式。有時儲存量過高，讓肝臟“看起來就像黃油”，Lavine說。研究發(fā)現(xiàn)，除了飲食中的脂肪酸之外，脂肪肝還有兩個其他來源：在肝臟之外，被稱為脂細胞的脂肪儲存細胞會持續(xù)釋放其內(nèi)容物，導(dǎo)致脂肪堆積在肝臟；同時，肝臟本身也會合成部分脂肪。這三個來源的增加就會導(dǎo)致脂肪肝形成。

　　在很多由代謝性異常導(dǎo)致的脂肪肝積累中，胰島素阻抗是最主要的問題，Chalasani說。當細胞對荷爾蒙的應(yīng)答減少，就會出現(xiàn)這種現(xiàn)象，通常主要是因為從飲食中攝取的營養(yǎng)過量，從而通過多種方式導(dǎo)致肝臟中的脂肪堆積。其他的因素，諸如從腸道微生物的種類到遺傳學(xué)的變化，也可能導(dǎo)致肝臟中脂肪堆積量的增加。

　　病癥：致死率高

　　伴隨著脂肪堆積，通常會出現(xiàn)一系列典型的健康問題，包括肥胖癥、糖尿病等。但一般情況下，多余的脂肪并不會致命，Harrison說，更多時候“你會帶著脂肪老去”。

　　但對發(fā)展成NASH的人來說，情況就變得很糟。他們中有25%的人會發(fā)生肝硬化，從而摧毀肝臟。和患有良性脂肪肝的人相比，NASH患者通常會有兩個典型特征：其一，當白血細胞潛入肝臟時，患者肝臟炎癥會更嚴重；其二，當最活躍的肝細胞膨脹至正常情況下的兩倍時，一種稱為腫脹的病癥就會預(yù)兆著肝臟的衰竭。

　　這兩種癥狀會導(dǎo)致許多隱藏的問題：使肝臟纖維化或是在膠原蛋白中逐漸形成大量瘢痕組織。當瘢痕不斷增長，就會取代越來越多的肝臟，讓健康細胞越來越少，有時甚至?xí)?dǎo)致肝功能衰竭。肝硬化還會導(dǎo)致肝癌，然而當前科學(xué)家尚不清楚其致病機理。

　　此外，目前仍不清楚為何1/3的脂肪肝患者會發(fā)展成NASH。“這個棘手的問題尚待解答。”加州大學(xué)圣迭戈分校肝臟病學(xué)家RohitLoomba說。一些科學(xué)家推測，其原因是脂肪本身對于肝細胞是有毒的，而其他的證據(jù)則指向炎癥和氧化應(yīng)激壓力。

　　瘢痕組織是否會在脂肪肝中堆積，取決于肝臟器官的自我愈合能力。北卡羅萊納州達勒姆杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心肝臟病學(xué)家AnnaMaeDiehl和同事在2011年發(fā)表于《病理學(xué)期刊》的研究中指出，由于在發(fā)育過程中一種重要的分析信號通路活動過度，導(dǎo)致NASH患者肝臟的修復(fù)機能出了岔子。

　　治療：撥云見日

　　目前，除了少食多動，醫(yī)生很難給NASH患者以其他建議。如果一名患者的癥狀已經(jīng)嚴重到肝功能衰竭，那么就要進行肝移植。但在目前，“挽救一名嚴重肝臟病患者的能力仍然極其有限”，Caldwell說。

　　然而，這種陰霾的局面即將改變。受到慢性藥物治療背后利潤的誘惑（據(jù)估算，相關(guān)市場年利潤可達350億美元），很多生物科技和制藥公司已經(jīng)啟動了NASH藥物研發(fā)項目。今年，至少有兩種治療NASH的藥物有望進入三期臨床試驗。

　　有研究人員表示，截至目前，最有前途的NASH療法是奧貝膽酸。肝臟會產(chǎn)生有助于腸道吸收脂肪的膽汁酸，從而幫助管理脂肪和糖原代謝。奧貝膽酸是一種經(jīng)過改良的膽汁酸，它會刺激細胞接收器，促進其對于胰島素的敏感性，并減少血液中的甘油三酯含量。

　　然而，研究人員和制藥公司的投資者仍存憂慮。Loomba指出，目前檢測的藥物沒有哪一種可以讓一半的NASH患者受益。盡管奧貝膽酸會減少肝臟纖維化，但它卻會提升低密度脂蛋白膽固醇，該膽固醇會增加患心血管病的風(fēng)險。這一現(xiàn)象令人擔憂，Chalasani說：“因為這些人已經(jīng)存在較一般人更高的冠心病和心血管病患病風(fēng)險。”

　　盡管如此，一項針對2500名嚴重肝纖維化患者進行的奧貝膽酸三期臨床測驗已經(jīng)計劃在今年夏末啟動。NASH科研人員首次迎來了治療嚴重肝硬化的第一縷曙光。無論是阻止還是逆轉(zhuǎn)NASH，圣路易斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院肝臟病學(xué)家BrentNeuschwander-Tetri說，最終看起來像是有了“一個可以觸及的目標”。