經(jīng)常有很多哮喘病人反映跑了多家醫(yī)院老是控制不好,尤其是夜間發(fā)作或夜間明顯加重。其實(shí),這種情況往往是夜間哮喘,相較于非夜間性哮喘,它的發(fā)病原因和用藥細(xì)節(jié)獨(dú)具特點(diǎn),不可忽視,這正是治療成敗的重要關(guān)鍵和“秘密”所在。
夜間哮喘(nocturnalasthma)是指夜間清晨發(fā)生或加重的哮喘,夜間呼氣峰流量變異率(PEFR)下降大于15%,至少每周有一次因哮喘而醒來,即可診斷。夜間和清晨喘鳴是哮喘患者最常見的癥狀,超過80%的哮喘患者有過夜間發(fā)作,高峰期在清晨4點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計,支氣管哮喘死亡病例的70%發(fā)生于夜間和清晨。
夜間哮喘治療上有什么不同
夜間哮喘的治療除了哮喘標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化方案外,需要根據(jù)疾病本身特點(diǎn)并結(jié)合相應(yīng)的藥理學(xué)知識,調(diào)整用藥時間、劑量及方式,確保能在夜間達(dá)到最大效果的治療方案,此即為夜間哮喘的特殊療法——時間療法。這種根據(jù)人體晝夜節(jié)律性變化規(guī)律而制定的獨(dú)特治療方法,能大大提高藥物的有效性和患者的依從性。
在了解夜間哮喘的用藥特點(diǎn)之前,一起先來看看與其很緊密相關(guān)的節(jié)律性變化的發(fā)病機(jī)制,因為這正是我們能更精準(zhǔn)控制好夜間哮喘的前提和基礎(chǔ)。
與正常人相比,哮喘患者的夜間呼氣流速峰值較白天下降,夜間哮喘患者在夜間清醒時和睡眠時的下氣道阻力均增加,且夜間睡眠時更明顯。因夜間氣道收縮增強(qiáng)、肺呼氣流速下降,從而導(dǎo)致哮喘發(fā)作,這種肺功能改變(如PEFR)在非哮喘病人雖也可有呈24小時周期變化,但峰-谷值變化僅約8%左右,而夜間哮喘患者相當(dāng)明顯,峰-谷值變化可≥50%。
也就是說,夜間哮喘發(fā)生的主要原因是患者的夜間氣道阻力增加,其可能的發(fā)病機(jī)制總結(jié)如下:
1
自主神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)律性改變
研究發(fā)現(xiàn),哮喘患者在睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力明顯增高,即夜間副交感神經(jīng)所致的支氣管收縮增強(qiáng)。非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)(NANC)支氣管擴(kuò)張活性在清晨明顯受到抑制,即NANC支氣管舒張作用下降。由于膽堿能神經(jīng)的支氣管收縮作用增強(qiáng),而NANC的支氣管舒張作用減低,在哮喘病人睡眠過程中,神經(jīng)性支氣管舒縮張力的平衡偏向支氣管收縮,促使氣道狹窄和夜間哮喘的發(fā)作。治療上應(yīng)用膽堿能受體阻滯劑能明顯改善夜間哮喘患者的氣道狹窄情況。
但也有研究顯示,心肺移植病人雖然已失去了神經(jīng)支配,但其氣道管徑的晝夜節(jié)律卻依然存在,表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)僅對夜間哮喘的發(fā)生起部分作用。
2
腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變
人體中一些神經(jīng)激素水平呈晝夜節(jié)律變化,其中血漿皮質(zhì)醇濃度在清晨8時達(dá)峰值,而在夜間約0時降至谷值。研究顯示,哮喘患者在夜間的血漿皮質(zhì)醇濃度下降更明顯,其親和力也明顯下降,提示夜間皮質(zhì)醇水平的降低和哮喘發(fā)作有關(guān)。同時,也有研究顯示,夜間給哮喘患者靜脈滴注激素并不能完全防止肺功能下降,表明腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性改變對夜間哮喘的發(fā)生也僅是起部分作用。
3
腎上腺素的節(jié)律性改變
哮喘和非哮喘者的體內(nèi)腎上腺素水平均呈日周期節(jié)律性變化,下午16時達(dá)峰值,凌晨4時降至谷值,而哮喘患者的降低幅度相對大。
腎上腺素能松弛氣道平滑肌,抑制致敏的肥大細(xì)胞釋放組胺和其他介質(zhì),哮喘患者可因腎上腺素對氣道平滑肌上的β2受體的內(nèi)源性刺激減少而產(chǎn)生氣道收縮,即循環(huán)腎上腺素的減少可促進(jìn)夜間哮喘的發(fā)作。研究顯示,給夜間哮喘患者注入生理劑量的腎上腺素可減少其發(fā)作,但也不能完全消除其夜間PEFR的降低。
4
氣道炎癥的節(jié)律性改變
研究顯示,夜間哮喘患者氣道內(nèi)炎癥活性在清晨增加,且夜間患者的外周血及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的白細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、白三烯B4(LTB4)在凌晨4時明顯增多,尿白三烯E4在夜間也明顯增加,而不伴有夜間癥狀的哮喘病人則無這種變化,且經(jīng)檢測,凌晨4時的氣管反應(yīng)性及血漿組胺明顯升高,甚至達(dá)峰值。因此,夜間哮喘可能是夜間氣道炎癥加劇的結(jié)果。
5
胃食管反流(GER)
有很多研究顯示,胃食管反流是夜間哮喘的重要因素之一。胃食管反流時,反流至食管中段的酸性胃內(nèi)容物可刺激食管中下段黏膜感受器,通過迷走神經(jīng)性反射性引起氣管痙攣、少量反流物被吸入呼吸道,或直接刺激氣道內(nèi)的迷走神經(jīng)感受器引起氣道痙攣。約75%的哮喘患者有胃食管反流,且以夜間哮喘者居多。夜間哮喘合并胃食管反流的患者經(jīng)針對胃食管反流治療后,其夜間哮喘癥狀也明顯好轉(zhuǎn)或得到控制水平。
6
其他(如過敏因素、鼻炎、鼻竇炎、打鼾等)
有證據(jù)表明,過敏性因素可能是部分夜間哮喘患者發(fā)作的重要因素,尤其是白天接觸過敏原后引起的夜間遲發(fā)性哮喘反應(yīng),這種反應(yīng)通常是在接觸變應(yīng)原后3~8小時發(fā)生,應(yīng)引起注意。
夜間冷空氣刺激,夜間氣道纖毛運(yùn)動減弱和氣道清除率下降致使呼吸道分泌物增多和聚集,或合并慢性鼻竇炎、鼻后滴流者,均可直接刺激或反射性加重哮喘癥狀。
夜間哮喘的特殊治療方法
夜間哮喘的特殊治療方法
夜間哮喘的特殊治療方法
夜間哮喘的特殊治療方法
夜間哮喘的特殊治療方法
夜間哮喘的發(fā)作或加重是神經(jīng)、體液等因素綜合作用的結(jié)果,難以用單一的發(fā)病機(jī)制解釋,治療上首先要針對可能存在的誘發(fā)因素進(jìn)行處理,如:
白天避免接觸有關(guān)過敏原,以免夜間發(fā)生遲發(fā)性哮喘反應(yīng);
合并胃食管反流者,應(yīng)抬高床頭,晚餐避免過飽和進(jìn)食刺激性食物,避免睡前進(jìn)食,同時給予促胃腸動力藥(胃復(fù)安、西沙比利、多潘立酮等)加速胃排空,并能增加食管下端括約肌壓力,而制酸劑(雷尼替丁、奧美拉唑、次碳酸鉍等)療效不肯定;
有睡眠呼吸暫停者,可行無創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣(CPAP)等治療;
合并鼻炎、鼻竇炎者,應(yīng)同時積極治療鼻部疾病。
如此不僅可改善夜間哮喘癥狀,日間哮喘癥狀也會相應(yīng)改善。
夜間哮喘癥狀的出現(xiàn),表明疾病控制差,病情相對重,甚至有潛在致命的風(fēng)險。藥物治療方面應(yīng)根據(jù)人體24小時周期節(jié)律性改變和時相藥物學(xué),目標(biāo)聚焦在疾病惡化的時間段,讓相關(guān)藥物的藥代學(xué)充分發(fā)揮其最大療效,減少副作用。
1
糖皮質(zhì)激素
夜間哮喘的本質(zhì)是存在氣道炎癥性,而糖皮質(zhì)激素是控制哮喘炎癥的最主要藥物,在選擇激素時,既應(yīng)考慮藥物劑量,又要考慮給藥時間和給藥途徑。如因為全身給藥可出現(xiàn)多種副作用,且相對大,因此給藥方面首選吸入方法,必要時可口服,重者可短期靜脈用藥。
激素劑量-時間在改善夜間肺功能和減輕氣道炎癥方面具有顯著關(guān)系。
Beaw、Dincao等專家研究證實(shí),午后15時給藥可明顯減少次日清晨4時的氣道炎癥細(xì)胞、外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1下降,同時晚上20時的外周血嗜酸細(xì)胞和減少FEV1也改善,而在早晨8時和晚上20時給藥對夜間FEV1的下降則與安慰劑組無顯著差異。
也就是說,多個研究證實(shí),午后15時吸入(或口服)全天激素和一天4次吸入(或口服)的效果接近,但一天一次給藥方法更為簡便和實(shí)用。在清晨8時給予全天劑量也能改善哮喘癥狀,但不及一天4次效果好。午后17點(diǎn)半給予全天劑量結(jié)果好于清晨8時,但比午后15時或一天4次效果差。也就是說,首選午后15時一次性給全天激素的劑量。
2
β2受體激動劑
夜間哮喘的反復(fù)發(fā)作提示疾病尚未很好控制,除了可能是氣道炎癥未得到控制的結(jié)果,也可能是由于哮喘慢性持續(xù)發(fā)作致氣道重構(gòu)所致,而支氣管舒張劑有助于克服氣道重塑引起的氣道反應(yīng)性增加。
β2受體激動劑是應(yīng)用最為廣泛的支氣管舒張劑,尤其是長效β2受體激動劑(如福莫特羅、沙美特羅、班布特羅等)可有效控制或減輕夜間哮喘發(fā)作,顯著改善病人的睡眠質(zhì)量和晨起時的肺功能。
由于夜間哮喘患者其夜間β2受體功能有下降可能,提示夜間劑量需要增加。另外,將吸入糖皮質(zhì)激素(布地奈德或氟替卡松)與長效β2受體激動劑(福莫特羅或沙美特羅)聯(lián)合治療,顯示對改善夜間癥狀的效應(yīng)優(yōu)于單藥吸入。
3
抗膽堿能藥物
夜間哮喘往往伴有睡眠過程中膽堿能神經(jīng)張力的節(jié)律性明顯增強(qiáng),抗膽堿能藥物通過與乙酰膽堿競爭M受體發(fā)揮抗膽堿能作用,使迷走神經(jīng)張力降低,夜間哮喘得到有效控制。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要有短效的異丙托溴銨,每次吸入40~80ug,最高可達(dá)160ug,每日3~4次。長效的噻托溴銨作用時間可達(dá)24小時,對控制夜間哮喘更有效,且一天只需一次給藥,使用起來也比較簡單方便。
4
茶堿類藥物
常用的茶堿緩釋劑型可明顯改善夜間哮喘癥狀,改善睡眠質(zhì)量,改善清晨FEV1和夜間血氧飽和度,且較少出現(xiàn)副作用。
按時相藥物而根據(jù)不同時段服用藥物,可幫助夜間茶堿濃度處于較高水平。長效制劑應(yīng)在下午18時~19時給藥,使約凌晨3時~5時維持較高血藥峰濃度,可有效改善夜間哮喘,但選擇茶堿類藥物應(yīng)注意個體化原則及和其他藥物的相互影響,使血藥濃度維持在5~15mg/L的最佳范圍之內(nèi)。
5
其他藥物
酮替芬對夜間哮喘的防治有一定作用,因其能抑制肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞合成和釋放白三烯等炎癥介質(zhì),并可抑制炎癥介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮,預(yù)防和逆轉(zhuǎn)β受體的下調(diào)作用。用法用量一般為酮替芬片,每次1~2mg,每晚一片。白三烯受體拮抗劑(如孟魯司特、扎魯司特)對夜間哮喘也有所幫助,但其對炎癥的控制是否有劑量-時間關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究觀察。
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