咳嗽變異性哮喘（CVA）是慢性咳嗽最常見的病因之一，它以慢性咳嗽為主要癥狀，并具有與哮喘類似的病理生理特征。很多哮喘患者在起病最初階段僅以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，如遷延不愈，未進(jìn)行正確診療，或可進(jìn)而出現(xiàn)喘息、呼吸困難等經(jīng)典哮喘癥狀[1]。

因而CVA常被認(rèn)為是哮喘的早期表現(xiàn)，對于咳嗽超過8周的慢性咳嗽患者，應(yīng)注意CVA可能性，及早治療避免后續(xù)病程進(jìn)展。

01

CVA的流行病學(xué)及發(fā)病特征

1972年，Glauser等[1]首次報(bào)道了CVA。2010年Desai等[2]報(bào)道，在非吸煙的成人哮喘中，CVA可占慢性咳嗽病因構(gòu)成的24%～29%。在日本，CVA是慢性咳嗽的首位病因，占36%～42%。在歐美，CVA占慢性咳嗽病因構(gòu)成的14%～29%。在中國，文獻(xiàn)報(bào)道CVA占慢性咳嗽病因構(gòu)成的14%～33%[2]。

夜間咳嗽是CVA的一個(gè)臨床特征，但缺乏具體的數(shù)據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)以夜間咳嗽為主的CVA發(fā)生率為26%，總的夜間咳嗽發(fā)生率為70%，顯著高于其他病因組，有很高的診斷特異度。

其他慢性咳嗽的主要病因(上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎)則甚少見到以夜間咳嗽為主的患者。

CVA之所以容易發(fā)生夜間咳嗽，是多重因素的綜合結(jié)果。其中，與外在因素與環(huán)境有關(guān)，如夜間空氣溫度下降、臥室環(huán)境中過敏原暴露相對較多；內(nèi)在因素多由于下丘腦一垂體一腎上腺軸激素分泌及迷走神經(jīng)張力的節(jié)律性改變，夜間氣道β受體及激素受體活性降低，以及夜間氣道局部炎癥加重等[3]。

02

CVA的常見病因與發(fā)病機(jī)制

CVA常被認(rèn)為是哮喘的一個(gè)亞型或典型哮喘的前期，也有人稱之為隱匿性哮喘。CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，是由免疫、遺傳和環(huán)境等因素共同作用所引起氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、變應(yīng)原致敏和氣道重構(gòu)等。

其機(jī)制如下

①氣道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，CVA的發(fā)病基礎(chǔ)是以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主的氣道炎癥，患者的痰、血及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中嗜酸粒細(xì)胞明顯增高，呼出氣一氧化氮(FeNO)水平明顯升高。另外，免疫球蛋白(Ig)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)以及由感覺神經(jīng)末梢C類纖維分泌物質(zhì)介導(dǎo)的氣道炎癥也參與CVA的發(fā)生。

②氣道高反應(yīng)性。CVA患者氣道高反應(yīng)性的程度與典型哮喘患者相似或略低。

③變應(yīng)原致敏。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在CVA的發(fā)病中起著重要作用，與典型哮喘比較，CVA的咳嗽大多有明顯的季節(jié)性，以春秋季較多。CVA患者中過敏性疾病患病率達(dá)40%～80%，提示CVA具有特應(yīng)癥體質(zhì)或過敏特征。然而，CVA患者的總IgE水平以及對塵螨、狗皮屑及真菌等致敏變應(yīng)原的種類均低于典型哮喘。

④咳嗽受體敏感性。CVA的炎癥主要發(fā)生于大氣道且以呼吸道上皮水腫為主，可刺激黏膜下咳嗽受體而引起反射性咳嗽，當(dāng)上皮下的神經(jīng)末梢裸露時(shí)，咳嗽受體更容易受刺激誘發(fā)咳嗽，可能導(dǎo)致咳嗽受體敏感性增加[4]，但也有人認(rèn)為CVA咳嗽受體的敏感性在正常范圍。

⑤氣道重構(gòu)。有學(xué)者通過支氣管黏膜活檢發(fā)現(xiàn)CVA同樣存在與典型哮喘相似的氣道重構(gòu)，表現(xiàn)為上皮下層增厚，但是CVA氣道重構(gòu)的嚴(yán)重程度較典型哮喘輕[2]。

03

CVA的診斷

CVA的診斷原則應(yīng)綜合考慮臨床表現(xiàn)，即慢性咳嗽而無明顯喘息，對抗感冒及抗感染治療無效，支氣管激發(fā)試驗(yàn)或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，針對哮喘的特異性治療可有效緩解咳嗽癥狀，排除其他原因的慢性咳嗽患者可考慮診斷[2]。

中國咳嗽的診斷與治療指南（2015）推薦采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：

1

慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。

2

支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。

3

抗哮喘治療有效。

04

CVA的治療

CVA的治療原則與典型哮喘基本相同。

美國胸科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)指南認(rèn)為CVA的初始治療應(yīng)首選吸入性糖皮質(zhì)激素及β2受體激動劑治療。由于吸入激素治療1周可使CVA患者的咳嗽癥狀部分緩解，而完全緩解至少需治療8周以上，因此，推薦吸入激素治療的時(shí)間應(yīng)不少于8周。

如CVA僅有間斷或陣發(fā)性咳嗽癥狀可按需使用短效β2受體激動劑或茶堿類藥物；

如患者有持續(xù)頻繁咳嗽，或陣發(fā)性咳嗽經(jīng)β2受體激動劑治療無效時(shí)，應(yīng)首選吸入激素治療；

CVA急性發(fā)作或吸入激素治療無效可選用短期口服激素治療[2]。

復(fù)方甲氧那明膠囊的主要成分：鹽酸甲氧那明12.5mg，那可丁7mg，氨茶堿25mg，馬來酸氯苯那敏2mg組成。

鹽酸甲氧那明可抑制支氣管痙攣，緩解哮喘發(fā)作；

那可丁為外周性止咳藥，有效緩解咳嗽；

氨茶堿可松弛支氣管平滑肌，能抑制磷酸酯酶，而使支氣管平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷含量增高，且具有抑制生物炎性介質(zhì)合成、釋放與免疫調(diào)節(jié)作用；

馬來酸氯苯那敏具有抗組胺作用。其配方可有效改善CVA引發(fā)的慢性咳嗽癥狀[5]。

05

復(fù)方甲氧那明的臨床應(yīng)用證據(jù)

大量臨床研究表明，復(fù)方甲氧那明對慢性咳嗽患者可有效止咳平喘，改善臨床癥狀及患者生活質(zhì)量，降低疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

沈亞文研究者[5]對復(fù)方甲氧那明治療CVA的療效進(jìn)行了臨床觀察。該研究共納入82例CVA患者，隨機(jī)分為兩組：治療組（復(fù)方甲氧那明+酮替芬片，n=42）和對照組（特布他林片，n=40），結(jié)果顯示：

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?兩組療效比較：治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1）。

?不良反應(yīng)：兩組不良反應(yīng)均較輕，未影響繼續(xù)治療，治療組出現(xiàn)口干2例(4.7%)，嗜睡1例(2.4%)，對照組出現(xiàn)頭昏2例(5.0%)，過度興奮1例(2.5%)，均未經(jīng)治療，自行消失。

復(fù)方甲氧那明膠囊聯(lián)合酮替芬片治療CVA，總有效率92.9%，顯著高于對照組，且不良反應(yīng)輕微，簡便易行又經(jīng)濟(jì)，值得在臨床上推廣。

表1兩組UACS患者臨床療效比較

06

總結(jié)

CVA是慢性咳嗽的主要病因之一，其臨床表現(xiàn)不典型，易誤診誤治，相當(dāng)患者在出現(xiàn)到反復(fù)咳嗽時(shí)往往為得到準(zhǔn)確診療，被采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療等，長期治療效果不好，且可導(dǎo)致不良反應(yīng)，增加醫(yī)療費(fèi)用。對于慢性咳嗽患者應(yīng)當(dāng)警惕CVA可能性，及早給用支氣管解痙劑或皮質(zhì)類固醇藥物進(jìn)行診斷性治療，從而避免長期不必要的臨床用藥盲目性，及時(shí)改善患者癥狀。