是時候關(guān)注一直被忽視的胰島α細胞功能了！

2018-11-11 來源：菲糖新動標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：糖尿病中胰島細胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負反饋調(diào)節(jié)也受損，二者均會導致高血糖癥或糖尿病，進而引起并發(fā)癥。

早先在糖尿病病理生理機制探索過程中，人們常常將關(guān)注點放在分泌胰島素的胰島β細胞上，而忽視了分泌胰高血糖素的胰島α細胞。但胰高血糖素在糖尿病發(fā)生發(fā)展中同樣占有重要地位。近年，胰島α細胞逐漸引起了糖尿病研究人員的關(guān)注。第53屆EASD年會上，來自瑞典Lund大學糖尿病中心LenaEliasson教授對miRNA調(diào)控α細胞功能發(fā)表了精彩演講1。

LenaEliasson教授提到，糖尿病中胰島細胞功能受損，除了胰島素分泌減少或缺乏外，胰高血糖素的負反饋調(diào)節(jié)也受損，二者均會導致高血糖癥或糖尿病，進而引起并發(fā)癥。

糖尿病存在胰島α細胞功能受損

胰島α細胞主要功能包括：①通過調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌來直接影響血糖；②參與鈣離子通道和/或KATP通道的關(guān)閉與開放；③調(diào)節(jié)胰島素，鋅或生長抑素的旁分泌；④調(diào)節(jié)蛋白參與α細胞電活動；其中胰高血糖素在正常血糖穩(wěn)態(tài)和代謝異常、尤其是糖尿病中起著重要作用2。糖尿病存在胰高血糖素負反饋調(diào)節(jié)缺陷，在正常人群中，空腹時血糖下降，誘導胰高血糖素升高，刺激肝糖原分解，從而升高血糖至正常；然而，在2型糖尿病患者中，血糖升高后，胰島的胰高血糖素分泌抑制受損，胰高血糖素仍升高并刺激肝糖原繼續(xù)分解，從而使血糖升高加重高血糖；對于接受胰島素治療的1型糖尿病患者，血糖升高后注射胰島素治療后，血糖下降，此時胰高血糖素分泌受損，無法刺激肝糖原分解，使血糖進一步降低，從而導致低血糖發(fā)生。

胰高血糖素負反饋調(diào)節(jié)受損

miRNA調(diào)控細胞識別及功能

細胞識別及功能被認為是由以下四種因素來調(diào)節(jié)：轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾、調(diào)節(jié)細胞特性的長鏈非編碼RNA、調(diào)節(jié)細胞特性和功能的miRNA（MicroRNAs，微小核糖核酸，一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子）。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多miRNA（如miR-7，miR-21，miR-29，miR-34a，miR-212/miR-132，miR-184，miR-200和miR-375）參與介導β細胞功能障礙和/或由高血糖、氧化應激、細胞毒性因子、糖尿病前期與糖尿病引起的代償機制。對人2型糖尿病胰島進行的研究強調(diào)，這些miRNA家族可能在人類2型糖尿病中起重要作用3。然而，涉及調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌的α細胞特異性miRNA并不多見；但控制胰高血糖素分泌對維持血糖穩(wěn)定是至關(guān)重要的2。因此，進一步研究α細胞功能相關(guān)的miRNA至關(guān)重要。

miRNA介導β細胞功能

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)α細胞和β細胞中miRNA功能總結(jié)

胰島α細胞特異性miRNA的新進展

一項在非糖尿病和2型糖尿病人群捐贈的胰島中進行的研究顯示，與miRNA-215、miRNA-23a相比，僅miRNA-596表達在2型糖尿病胰島中顯著降低，且在胰腺內(nèi)，miRNA-596在α細胞中高度表達，較其他細胞系表達更顯著，提示miRNA-596是α細胞特異性miRNA。眾多研究進一步探索了α細胞特異性miRNA-596對α細胞功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNA-596表達與KCNN4表達、SIK1表達和SLC1A7表達均呈負相關(guān)。

KCNN4全稱為Ca2+激活K+通道蛋白基因4，KCNN4可編碼小電導體Ca2+刺激K+通道SK4，SK4敲除小鼠葡萄糖耐量改善。

SLC1A7基因可編碼鈉依賴性谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白（EAAT5，一種興奮的氨基酸轉(zhuǎn)運體，由Na+與K+協(xié)同轉(zhuǎn)運驅(qū)使）。α細胞比β細胞SLC1A7具有更顯著的表達。

SIK1，即鹽誘導激酶1基因，與胎兒期相比，SIK1在成年期α細胞表達較弱。已有研究證明SIK1基因敲除小鼠胰島素分泌增加。cAMP依賴的miRNA協(xié)同調(diào)節(jié)是通過SIK調(diào)控的CRTC1*部分介導的，在調(diào)節(jié)胰島素分泌中起重要作用4。

*CRTC1:cAMP調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄共激活因子1

綜上所述，糖尿病中胰高血糖素分泌受損，miRNA參與胰島α與β細胞識別與功能形成，其中miRNA對于細胞代償和調(diào)節(jié)來說至關(guān)重要，若代償調(diào)節(jié)失敗則會導致α細胞功能紊亂。目前關(guān)于α細胞研究比較有限，未來仍需更多研究來進一步確認α細胞特異性miRNA的作用。在治療上可針對拮抗miRNA，或者將miRNA作為生物標志物等，來影響胰島素及胰高血糖素的分泌，從而作為2型糖尿病診斷治療的新方向。