匯總分析：CDK4/6抑制劑改善HR陽性HER2陰性乳腺癌預后

細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDKI）可以聯(lián)合內分泌治療作為HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者的一線/二線治療，最近的研究匯總分析了2019年之前所有提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的CDKI+內分泌治療3期隨機臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者都可能從這一方案中獲益。研究最近發(fā)表在《LancetOncology》。

研究共納入了7項研究，平均隨訪時間為19.7個月。排除了一系列的患者之后，匯總分析最終納入了4200名患者的數(shù)據(jù)，其中1320例患者接受芳香化物酶抑制劑（AI）+CDKI治療，932例接受安慰劑+AI治療，1296例接受氟維司群（Fulvestrant）+CDKI治療，652例接受氟維司群+安慰劑治療。研究主要根據(jù)患者的無進展生存期（PFS）評估了治療效果。

結果發(fā)現(xiàn)，CDKI+內分泌治療的效果優(yōu)于安慰劑+內分泌治療，估計的中位PFS差異為8.8個月（范圍為6.8-13.3個月），相當于降低了41%的疾病進展風險（HR0.59,95%CI0.54-0.64）。

亞組分析結果均顯示CKDI具有更好的效果。在一線使用了AI治療的2252名患者中，CDKI+AI組與安慰劑+AI組的中位PFS差異為13.1個月（0.55,0.49-0.62）；在一線使用了氟維司群治療的396名患者中，CDKI+氟維司群治療組的中位PFS很長，導致無法比較與安慰劑+氟維司群治療組的差異，但計算發(fā)現(xiàn)患者的疾病進展風險下降了42%（0.58,0.42–0.80）；在二線及以上接受氟維司群治療的1552名患者中，使用了CKDI的患者中位PFS更長，差異可達6.9個月（0.56,0.49-0.64）。

研究人員指出，CDKI+內分泌治療幾乎可以讓所有的HR陽性患者受益，因此接下來的問題可能就變成如何從這些患者中找出適合僅接受內分泌治療的人群。同時發(fā)表的評論指出，這一選擇可能要依賴于發(fā)現(xiàn)更多生物學標志物。目前正在進行的臨床試驗或能為我們提供更多的信息，從而為患者提供更為個性化的治療，改善患者的預后。

PANTHER試驗：劑量密集化療降低HER2陽性乳腺癌復發(fā)風險

劑量密集型化療能夠改善早期乳腺癌患者的預后，抗HER2的曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療則被譽為靶向治療的分水嶺。不過，兩種治療手段均可能帶來心臟毒性，因此兩者的聯(lián)用的方案至今無人嘗試。最近發(fā)表在《Cancer》上的PANTHER試驗則改變了這一現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合劑量密集型化療和曲妥珠單抗治療具有降低早期乳腺癌患者復發(fā)風險的效果。

這項3期臨床試驗的二次分析研究共納入了342名來自歐洲的65歲以下的淋巴結陽性或高風險的淋巴結陰性HER2陽性乳腺癌患者，其中335名患者接受了至少1次曲妥珠單抗治療，29例患者較早暫停了曲妥珠單抗治療。這些女性隨機分配接受常規(guī)化療或者劑量密集型化療。研究主要評估了患者的乳腺癌無復發(fā)生存期，在瑞典的患者還接受了超聲心動圖檢查或多門控采集掃描（MUGA）檢查，以評估治療的心臟毒性。

經過中位5.3年的隨訪之后發(fā)現(xiàn)，采用劑量密集型化療160名患者的患者的5年無復發(fā)生存率為89.1%，而采用了常規(guī)化療的182名患者的5年無復發(fā)生存率則為85.3%，劑量密集型化療組的復發(fā)風險似乎降低了32%，但這一降幅并不具有統(tǒng)計學的差異（HR0.68,95%CI0.37-1.27;p=0.231）。

激素受體狀態(tài)對于結果沒有影響，激素受體（HR）陽性（0.69,0.28-1.70）和陰性（0.75,0.31-1.78）患者的采用不同化療方案后的復發(fā)風險沒有明顯的差異，兩者之間不存在明顯的相互作用（p=0.941）。治療后4年以及6年時的心臟檢查沒有發(fā)現(xiàn)HER2陽性和HER2陰性患者之間的差異。

研究人員認為，雖然目前的研究沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異，但這一治療手段的有效性和安全性仍然有進一步評估的必要，是否采用劑量密集型的化療可能會成為治療升級或降級的選擇之一。

PAKT試驗：加用AKT抑制劑明顯改善三陰性乳腺癌患者生存期

三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10％~15％，不表達雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR），HER2也不擴增，導致治療讓人無從下手。三陰性乳腺癌內部的差異很大，雖然化療依然是其主要的治療手段，但近年來針對基因突變的靶向治療興起，比如最近的PAKT試驗就發(fā)現(xiàn)AKT抑制劑Capivasertib能夠為三陰性乳腺癌的患者帶來臨床獲益。研究最近發(fā)表在《JournalofClinicalOncology》上。

這項2期隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗共納入了140名未經治療的轉移性三陰性乳腺癌女性。患者均會接受紫杉醇的化療，但隨機接受Capivasertib或安慰劑治療。研究主要關注了患者的PFS。同時，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突變和患者療效的關系。

結果發(fā)現(xiàn)，紫杉醇+Capivasertib治療組的中位PFS為5.9個月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位PFS為4.2個月，這一AKT抑制劑的加入能夠降低患者26%的疾病進展風險（HR0.74,95%CI0.50-1.08;單側p=0.06）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者中，患者的PFS差異更為顯著（9.3個月vs3.7個月），疾病進展風險下降70%（0.30,0.11-0.79）。

紫杉醇+Capivasertib治療組的中位總生存期（OS）為19.1個月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位OS為12.6個月，患者的死亡風險降低了39%（0.61,0.37-0.99;雙側p=0.04）。