匯總分析：CDK4/6抑制劑改善HR陽性HER2陰性乳腺癌預(yù)后

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDKI）可以聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為HR陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線/二線治療，最近的研究匯總分析了2019年之前所有提交給美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的CDKI+內(nèi)分泌治療3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)幾乎所有患者都可能從這一方案中獲益。研究最近發(fā)表在《LancetOncology》。

研究共納入了7項(xiàng)研究，平均隨訪時(shí)間為19.7個(gè)月。排除了一系列的患者之后，匯總分析最終納入了4200名患者的數(shù)據(jù)，其中1320例患者接受芳香化物酶抑制劑（AI）+CDKI治療，932例接受安慰劑+AI治療，1296例接受氟維司群（Fulvestrant）+CDKI治療，652例接受氟維司群+安慰劑治療。研究主要根據(jù)患者的無進(jìn)展生存期（PFS）評(píng)估了治療效果。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CDKI+內(nèi)分泌治療的效果優(yōu)于安慰劑+內(nèi)分泌治療，估計(jì)的中位PFS差異為8.8個(gè)月（范圍為6.8-13.3個(gè)月），相當(dāng)于降低了41%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR0.59,95%CI0.54-0.64）。

亞組分析結(jié)果均顯示CKDI具有更好的效果。在一線使用了AI治療的2252名患者中，CDKI+AI組與安慰劑+AI組的中位PFS差異為13.1個(gè)月（0.55,0.49-0.62）；在一線使用了氟維司群治療的396名患者中，CDKI+氟維司群治療組的中位PFS很長，導(dǎo)致無法比較與安慰劑+氟維司群治療組的差異，但計(jì)算發(fā)現(xiàn)患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了42%（0.58,0.42–0.80）；在二線及以上接受氟維司群治療的1552名患者中，使用了CKDI的患者中位PFS更長，差異可達(dá)6.9個(gè)月（0.56,0.49-0.64）。

研究人員指出，CDKI+內(nèi)分泌治療幾乎可以讓所有的HR陽性患者受益，因此接下來的問題可能就變成如何從這些患者中找出適合僅接受內(nèi)分泌治療的人群。同時(shí)發(fā)表的評(píng)論指出，這一選擇可能要依賴于發(fā)現(xiàn)更多生物學(xué)標(biāo)志物。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)或能為我們提供更多的信息，從而為患者提供更為個(gè)性化的治療，改善患者的預(yù)后。

PANTHER試驗(yàn)：劑量密集化療降低HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

劑量密集型化療能夠改善早期乳腺癌患者的預(yù)后，抗HER2的曲妥珠單抗（Trastuzumab）治療則被譽(yù)為靶向治療的分水嶺。不過，兩種治療手段均可能帶來心臟毒性，因此兩者的聯(lián)用的方案至今無人嘗試。最近發(fā)表在《Cancer》上的PANTHER試驗(yàn)則改變了這一現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合劑量密集型化療和曲妥珠單抗治療具有降低早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的效果。

這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的二次分析研究共納入了342名來自歐洲的65歲以下的淋巴結(jié)陽性或高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陰性HER2陽性乳腺癌患者，其中335名患者接受了至少1次曲妥珠單抗治療，29例患者較早暫停了曲妥珠單抗治療。這些女性隨機(jī)分配接受常規(guī)化療或者劑量密集型化療。研究主要評(píng)估了患者的乳腺癌無復(fù)發(fā)生存期，在瑞典的患者還接受了超聲心動(dòng)圖檢查或多門控采集掃描（MUGA）檢查，以評(píng)估治療的心臟毒性。

經(jīng)過中位5.3年的隨訪之后發(fā)現(xiàn)，采用劑量密集型化療160名患者的患者的5年無復(fù)發(fā)生存率為89.1%，而采用了常規(guī)化療的182名患者的5年無復(fù)發(fā)生存率則為85.3%，劑量密集型化療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)似乎降低了32%，但這一降幅并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異（HR0.68,95%CI0.37-1.27;p=0.231）。

激素受體狀態(tài)對(duì)于結(jié)果沒有影響，激素受體（HR）陽性（0.69,0.28-1.70）和陰性（0.75,0.31-1.78）患者的采用不同化療方案后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯的差異，兩者之間不存在明顯的相互作用（p=0.941）。治療后4年以及6年時(shí)的心臟檢查沒有發(fā)現(xiàn)HER2陽性和HER2陰性患者之間的差異。

研究人員認(rèn)為，雖然目前的研究沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差異，但這一治療手段的有效性和安全性仍然有進(jìn)一步評(píng)估的必要，是否采用劑量密集型的化療可能會(huì)成為治療升級(jí)或降級(jí)的選擇之一。

PAKT試驗(yàn)：加用AKT抑制劑明顯改善三陰性乳腺癌患者生存期

三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的10％~15％，不表達(dá)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR），HER2也不擴(kuò)增，導(dǎo)致治療讓人無從下手。三陰性乳腺癌內(nèi)部的差異很大，雖然化療依然是其主要的治療手段，但近年來針對(duì)基因突變的靶向治療興起，比如最近的PAKT試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)AKT抑制劑Capivasertib能夠?yàn)槿幮匀橄侔┑幕颊邘砼R床獲益。研究最近發(fā)表在《JournalofClinicalOncology》上。

這項(xiàng)2期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入了140名未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌女性?；颊呔鶗?huì)接受紫杉醇的化療，但隨機(jī)接受Capivasertib或安慰劑治療。研究主要關(guān)注了患者的PFS。同時(shí)，也分析了PIK3CA/AKT1/PTEN突變和患者療效的關(guān)系。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紫杉醇+Capivasertib治療組的中位PFS為5.9個(gè)月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位PFS為4.2個(gè)月，這一AKT抑制劑的加入能夠降低患者26%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR0.74,95%CI0.50-1.08;單側(cè)p=0.06）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者中，患者的PFS差異更為顯著（9.3個(gè)月vs3.7個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降70%（0.30,0.11-0.79）。

紫杉醇+Capivasertib治療組的中位總生存期（OS）為19.1個(gè)月，紫杉醇+安慰劑治療組的中位OS為12.6個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了39%（0.61,0.37-0.99;雙側(cè)p=0.04）。

在安全性方面，兩組最常見的3級(jí)不良事件分別是腹瀉（13％v1％）、感染（4％v1％）、中性粒細(xì)胞減少（3％v3％）、皮疹（4％v0％）和疲勞（4％v0％），紫杉醇+Capivasertib組出現(xiàn)的不良反應(yīng)更多。

研究人員認(rèn)為，在三陰性乳腺癌患者的一線紫杉醇治療中聯(lián)合使用AKT抑制劑Capivasertib可以延長患者的PFS和OS且治療的毒性反應(yīng)能夠較好地被耐受。對(duì)于帶有PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者，這一治療方案的效果更好，值得進(jìn)一步研究。