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HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療進(jìn)展

2019-12-22 來源:醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:Tucatinib是近年來HER2治療領(lǐng)域令人關(guān)注的一個藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑,耐受性良好。一項(xiàng)關(guān)于“Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗”治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的I期試驗(yàn)結(jié)果顯示出較好的抗腫瘤活性,患者的CNSORR為42%,而且毒性反應(yīng)也較低。

2019年國際乳腺癌重量級學(xué)術(shù)活動的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)于12月10日-14日在美國盛大舉行。在本次會議中,來自Dana-Farber癌癥研究所的NancyU.Lin教授對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展做了精彩匯報!

乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率居高不下

在臨床診療中,乳腺癌腦轉(zhuǎn)移很常見,約有50%的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)、25%-50%轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)、10%-15%雌激素受體(ER)陽性MBC會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。盡管乳腺癌的輔助治療有了很大的進(jìn)步,但中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍居高不下。對于HER2+的乳腺癌患者來說,隨著抗HER2靶向藥的不斷問世,這部分患者的治療效果明顯改善,生存期得以延長,但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也隨之升高。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率升高趨勢

因此,在HER2+乳腺癌患者的診療過程中,我們不能忽視CNS的發(fā)生。預(yù)防及控制CNS的發(fā)生主要可以從兩個方面入手,在輔助治療中加入預(yù)防治療藥物和在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌中進(jìn)行預(yù)防及針對性治療。

HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療現(xiàn)狀

對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者,全腦放療(WBRT)及立體定向放射外科治療(SRS)是常用有效的治療手段,但后續(xù)缺乏有效的維持藥物。

目前針對HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療靶向藥物主要有拉帕替尼、來那替尼(Neratinib)、Tucatinib、曲妥珠單抗及T-DM1。拉帕替尼作為單一治療藥物作用不佳,CNS客觀緩解率(ORR)只有6%。拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療已有多個臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性,在預(yù)先接受過放療的病人中,CNS的ORR約為20%-38%;其中2013年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤》的一項(xiàng)研究顯示在未接受放療的HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移病人中,拉帕替尼+卡培他濱治療的CNSORR可達(dá)66%。

拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效匯總

TBCRC022臨床試驗(yàn)

一項(xiàng)TBCRC022研究探討了來那替尼聯(lián)合化療治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性和安全性。該II期非隨機(jī)、非盲、三組平行研究入組患者49例,其中37例之前未接受過拉帕替尼治療(3A組),12例接受過拉帕替尼治療(3B組)。

結(jié)果顯示,3A組、3B組的CNSORR分別為49%、33%,中位無進(jìn)展生存(PFS)分別為5.5個月和3.1個月,中位總生存(OS)分別為13.3個月和15.1個月。該研究結(jié)果表明,來那替尼+卡培他濱對于難治性HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效。

TBCRC022研究結(jié)果

HER2CLIMB臨床試驗(yàn)

Tucatinib是近年來HER2治療領(lǐng)域令人關(guān)注的一個藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑,耐受性良好。一項(xiàng)關(guān)于“Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗”治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的I期試驗(yàn)結(jié)果顯示出較好的抗腫瘤活性,患者的CNSORR為42%,而且毒性反應(yīng)也較低。

HER2CLIMB研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn),旨在評估Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗治療HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組患者按2:1隨機(jī)分到Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥組與卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑(Pbo)方案組。所有入組患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療,約47%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗組和卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑組患者的1年P(guān)FS率分別為33%和12%,兩組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月,Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗方案表現(xiàn)出更優(yōu)的療效(HR=0.54,95%CI0.42-0.71,p<0.00001)。

HER2CLIMB研究結(jié)果

重要的是,在亞組分析中,對于腦轉(zhuǎn)移患者,接受Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥也明顯降低了患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險。Tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的孤兒藥資格。

正在開展的治療相關(guān)研究

其他研究包括正在進(jìn)行的PATRICIAII期臨床試驗(yàn),該試驗(yàn)將CDK4/6抑制劑哌柏西利與高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合用于HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療。

另外,先前的基礎(chǔ)研究顯示T-DM1更夠延長CNS移植瘤小鼠的生存;一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)顯示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存,CNSORR為36%;最近發(fā)起的HER2CLIMB-02臨床試驗(yàn)也旨在驗(yàn)證T-DM1&plusmn;Tucatinib在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的治療有效性。

而另一項(xiàng)TBCRC022(cohort4)也在探索來那替尼+T-DM1治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防治療

我們都知道,阿來替尼可預(yù)防ALK+非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生,目前預(yù)防乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床研究也在開展,一部分試驗(yàn)也取得了一定的預(yù)防效果。

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)防治療相關(guān)的研究匯總

總結(jié)及展望

1.抗HER2相關(guān)的靶向藥物如拉帕替尼、來那替尼、Tucatinib、曲妥珠單抗單藥或與化療組合的治療方案在治療HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移取得一定的成功,但療效還有進(jìn)一步提升的空間。

2.目前,CNS預(yù)防治療相關(guān)臨床試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持,能夠有效穿透血腦屏障的藥物是提高腦轉(zhuǎn)移治療效果的關(guān)鍵。

3.在未來藥物研發(fā)方面,優(yōu)化增強(qiáng)HER2抗體透過血腦屏障的能力對控制CNS十分重要,有效的利用臨床前模型來更好的指導(dǎo)藥物治療。

4.在臨床試驗(yàn)設(shè)計方面,希望能納入更多的新發(fā)或進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者,嚴(yán)格評估這部分患者的生存預(yù)后,新的靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能會給CNS患者帶來更多獲益。

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