隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，腫瘤診療已經(jīng)從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)進(jìn)而邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，通過(guò)對(duì)分子標(biāo)志物的精確檢測(cè)可以為臨床提供更多有價(jià)值的醫(yī)學(xué)信息，幫助實(shí)現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)療。

日前，在廈門(mén)舉辦的第二十一屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2018年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)期間，羅氏診斷腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療衛(wèi)星會(huì)邀請(qǐng)到復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任蔡三軍教授和上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授共同擔(dān)任主席，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科副主任醫(yī)師彭俊杰教授和廣東省肺癌研究所副所長(zhǎng)張緒超教授就腫瘤分子標(biāo)志物及其檢測(cè)技術(shù)在肺癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域的最新應(yīng)用與進(jìn)展進(jìn)行了深入的分享與探討。

ctDNA檢測(cè)：結(jié)直腸癌從規(guī)范治療邁向精準(zhǔn)治療

隨著對(duì)診斷信息的要求日趨復(fù)雜與全面，可同時(shí)檢測(cè)多種標(biāo)志物的一體化的檢測(cè)平臺(tái)（AllinOne）成為現(xiàn)今腫瘤精確診斷的發(fā)展主流方向。二代測(cè)序技術(shù)（NGS）在這方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能。

基于NGS平臺(tái)的ctDNA檢測(cè)是新興的液態(tài)活檢技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤全基因圖譜的非侵襲性檢測(cè)，并具有樣本可及性高、可持續(xù)監(jiān)測(cè)等特點(diǎn)，在腫瘤治療和管理全程中的每個(gè)階段都有潛在的應(yīng)用價(jià)值，通過(guò)對(duì)基因組的分析可早期解析致癌的關(guān)鍵突變、指導(dǎo)治療選擇并監(jiān)測(cè)耐藥突變，同時(shí)通過(guò)連續(xù)液體活檢對(duì)分子的定量分析，可提供療效監(jiān)測(cè)、腫瘤負(fù)荷和預(yù)后評(píng)估等。

蔡三軍教授介紹道：“以結(jié)直腸癌為例，從患者的早期分子分型、臨床治療方案選擇到預(yù)測(cè)患者療效、監(jiān)測(cè)耐藥突變，結(jié)直腸癌腫瘤分子生物標(biāo)志物的應(yīng)用（如KRAS、BRAF和MMR等）貫穿于患者的全程管理中，給予最可能獲益的患者以最合適的治療方案。”

研究顯示，隨著腫瘤治療周期的增加，ctDNA與腫瘤負(fù)荷情況的一致性更佳，監(jiān)測(cè)ctDNA水平有助于全面監(jiān)控腫瘤變異情況，從而指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療決策[1]。ctDNA在II期結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測(cè)方面也具有明確的價(jià)值，術(shù)后ctDNA陰性者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較術(shù)后陽(yáng)性患者明顯降低（HR=18），在臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的患者中，術(shù)后ctDNA陰性的預(yù)測(cè)價(jià)值更大（圖1）。

另?yè)?jù)發(fā)表于Nature的研究顯示，ctDNA在監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌治療后關(guān)鍵基因突變擴(kuò)增方面具有廣闊的應(yīng)用前景：在西妥昔單抗（cetuximab）治療出現(xiàn)部分進(jìn)展前近10個(gè)月，ctDNA中KRAS突變位點(diǎn)水平即顯著升高，其升高時(shí)間也較早（圖2）[2]。

彭俊杰教授指出：“相較傳統(tǒng)的CT、CEA等檢測(cè)手段，超高靈敏度ctDNA檢測(cè)方案能夠在更深層次發(fā)現(xiàn)分子水平的微小腫瘤負(fù)荷，同時(shí)完成腫瘤基因譜的鑒定，檢測(cè)結(jié)果與腫瘤組織檢測(cè)一致性高，可以起到檢測(cè)患者耐藥突變，監(jiān)測(cè)患者病程發(fā)展，提示預(yù)后等作用，從而更早完成對(duì)于癌癥復(fù)發(fā)的預(yù)警并指導(dǎo)下一步治療策略。”

伴隨診斷：肺癌精準(zhǔn)治療的第一步

作為一種與靶向藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)，“伴隨診斷”主要通過(guò)檢測(cè)人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達(dá)水平，識(shí)別最佳用藥人群來(lái)指導(dǎo)靶向治療，使患者獲得最大的生存益處。張緒超教授指出：“如今，肺癌分型已經(jīng)從組織學(xué)分型逐漸細(xì)分為基于驅(qū)動(dòng)基因的分子分型，國(guó)內(nèi)外診療指南均一致推薦在診斷時(shí)對(duì)患者進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。EGFR突變類型與EGFR-TKIs療效密切相關(guān)，使用EGFR-TKIs治療前必須以伴隨診斷方法檢測(cè)患者的EGFR狀態(tài)。”

cobas?EGFR突變檢測(cè)是幾乎所有主流EGFR-TKIs藥物在全球范圍內(nèi)獲批的伴隨診斷。今年4月和8月，cobas?EGFRMutationTestv2已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于靶向藥泰瑞沙（TAGRISSO?）及易瑞沙（IRESSA?）一線伴隨診斷。

cobas?EGFRMutationTestv2是首個(gè)也是當(dāng)前唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)既可使用組織也可使用血漿作為樣本的腫瘤檢測(cè)，并獲得多個(gè)大型國(guó)際多中心注冊(cè)臨床研究（如ENSURE，AURA2，AURA3，F(xiàn)LAURA等）及非注冊(cè)臨床研究（如FASTACT2，AarhusStudy，ASPIRATION，AURA等）采用并驗(yàn)證。近日，該檢測(cè)也已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督總局批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織樣本中EGFR基因突變檢測(cè)，而針對(duì)血漿樣本的適應(yīng)證目前正在注冊(cè)中。

基于NGS的ctDNA檢測(cè)可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)持續(xù)監(jiān)測(cè)，覆蓋EGFR基因全部區(qū)域的同時(shí)亦可消除腫瘤異質(zhì)性，可應(yīng)用于針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制的跟蹤、藥物療效的早期預(yù)測(cè)與腫瘤預(yù)后精準(zhǔn)判斷。研究顯示，對(duì)于EGFRT790M突變陽(yáng)性的患者，以組織檢測(cè)作為參考，比較AS-PCR、ddPCR和NGS方法血漿檢測(cè)EGFR突變情況，NGS方法檢測(cè)EGFRT790M突變的靈敏度較AS-PCR及ddPCR高（圖3）[3]。

周彩存教授點(diǎn)評(píng)道：“先檢測(cè)、后治療，利用伴隨診斷指導(dǎo)靶向用藥是當(dāng)前肺癌診療的最佳方案。臨床必須使用被批準(zhǔn)與藥物配對(duì)、并且經(jīng)驗(yàn)證的伴隨診斷來(lái)篩選最適合接受藥物治療的患者，從而提高患者受益，減輕患者負(fù)擔(dān)。除此之外，基于NGS的ctDNA檢測(cè)EGFR突變?cè)诜伟┌邢蛑委熀秃笃趧?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)漸趨成熟，也期望能夠早日應(yīng)用于臨床。”