隨著醫(yī)學科技的不斷進步，腫瘤診療已經(jīng)從經(jīng)驗醫(yī)學、循證醫(yī)學進而邁入精準醫(yī)學時代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實現(xiàn)腫瘤精準醫(yī)療的重要組成部分，通過對分子標志物的精確檢測可以為臨床提供更多有價值的醫(yī)學信息，幫助實現(xiàn)個體化醫(yī)療。

日前，在廈門舉辦的第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2018年CSCO學術年會期間，羅氏診斷腫瘤精準醫(yī)療衛(wèi)星會邀請到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任蔡三軍教授和上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授共同擔任主席，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科副主任醫(yī)師彭俊杰教授和廣東省肺癌研究所副所長張緒超教授就腫瘤分子標志物及其檢測技術在肺癌和結(jié)直腸癌領域的最新應用與進展進行了深入的分享與探討。

ctDNA檢測：結(jié)直腸癌從規(guī)范治療邁向精準治療

隨著對診斷信息的要求日趨復雜與全面，可同時檢測多種標志物的一體化的檢測平臺（AllinOne）成為現(xiàn)今腫瘤精確診斷的發(fā)展主流方向。二代測序技術（NGS）在這方面的獨特優(yōu)勢為實現(xiàn)精準醫(yī)療提供了可能。

基于NGS平臺的ctDNA檢測是新興的液態(tài)活檢技術，可實現(xiàn)對腫瘤全基因圖譜的非侵襲性檢測，并具有樣本可及性高、可持續(xù)監(jiān)測等特點，在腫瘤治療和管理全程中的每個階段都有潛在的應用價值，通過對基因組的分析可早期解析致癌的關鍵突變、指導治療選擇并監(jiān)測耐藥突變，同時通過連續(xù)液體活檢對分子的定量分析，可提供療效監(jiān)測、腫瘤負荷和預后評估等。

蔡三軍教授介紹道：“以結(jié)直腸癌為例，從患者的早期分子分型、臨床治療方案選擇到預測患者療效、監(jiān)測耐藥突變，結(jié)直腸癌腫瘤分子生物標志物的應用（如KRAS、BRAF和MMR等）貫穿于患者的全程管理中，給予最可能獲益的患者以最合適的治療方案。”

研究顯示，隨著腫瘤治療周期的增加，ctDNA與腫瘤負荷情況的一致性更佳，監(jiān)測ctDNA水平有助于全面監(jiān)控腫瘤變異情況，從而指導轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療決策[1]。ctDNA在II期結(jié)直腸癌預后預測方面也具有明確的價值，術后ctDNA陰性者復發(fā)風險較術后陽性患者明顯降低（HR=18），在臨床復發(fā)風險較低的患者中，術后ctDNA陰性的預測價值更大（圖1）。

另據(jù)發(fā)表于Nature的研究顯示，ctDNA在監(jiān)測結(jié)直腸癌治療后關鍵基因突變擴增方面具有廣闊的應用前景：在西妥昔單抗（cetuximab）治療出現(xiàn)部分進展前近10個月，ctDNA中KRAS突變位點水平即顯著升高，其升高時間也較早（圖2）[2]。

彭俊杰教授指出：“相較傳統(tǒng)的CT、CEA等檢測手段，超高靈敏度ctDNA檢測方案能夠在更深層次發(fā)現(xiàn)分子水平的微小腫瘤負荷，同時完成腫瘤基因譜的鑒定，檢測結(jié)果與腫瘤組織檢測一致性高，可以起到檢測患者耐藥突變，監(jiān)測患者病程發(fā)展，提示預后等作用，從而更早完成對于癌癥復發(fā)的預警并指導下一步治療策略。”

伴隨診斷：肺癌精準治療的第一步

作為一種與靶向藥物相關聯(lián)的體外診斷技術，“伴隨診斷”主要通過檢測人體內(nèi)蛋白、突變基因的表達水平，識別最佳用藥人群來指導靶向治療，使患者獲得最大的生存益處。張緒超教授指出：“如今，肺癌分型已經(jīng)從組織學分型逐漸細分為基于驅(qū)動基因的分子分型，國內(nèi)外診療指南均一致推薦在診斷時對患者進行驅(qū)動基因檢測。EGFR突變類型與EGFR-TKIs療效密切相關，使用EGFR-TKIs治療前必須以伴隨診斷方法檢測患者的EGFR狀態(tài)。”

cobas?EGFR突變檢測是幾乎所有主流EGFR-TKIs藥物在全球范圍內(nèi)獲批的伴隨診斷。今年4月和8月，cobas?EGFRMutationTestv2已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于靶向藥泰瑞沙（TAGRISSO?）及易瑞沙（IRESSA?）一線伴隨診斷。

cobas?EGFRMutationTestv2是首個也是當前唯一一個獲得FDA批準既可使用組織也可使用血漿作為樣本的腫瘤檢測，并獲得多個大型國際多中心注冊臨床研究（如ENSURE，AURA2，AURA3，F(xiàn)LAURA等）及非注冊臨床研究（如FASTACT2，AarhusStudy，ASPIRATION，AURA等）采用并驗證。近日，該檢測也已獲得中國食品藥品監(jiān)督總局批準用于非小細胞肺癌腫瘤組織樣本中EGFR基因突變檢測，而針對血漿樣本的適應證目前正在注冊中。

基于NGS的ctDNA檢測可實現(xiàn)動態(tài)持續(xù)監(jiān)測，覆蓋EGFR基因全部區(qū)域的同時亦可消除腫瘤異質(zhì)性，可應用于針對腫瘤耐藥機制的跟蹤、藥物療效的早期預測與腫瘤預后精準判斷。研究顯示，對于EGFRT790M突變陽性的患者，以組織檢測作為參考，比較AS-PCR、ddPCR和NGS方法血漿檢測EGFR突變情況，NGS方法檢測EGFRT790M突變的靈敏度較AS-PCR及ddPCR高（圖3）[3]。

周彩存教授點評道：“先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導靶向用藥是當前肺癌診療的最佳方案。臨床必須使用被批準與藥物配對、并且經(jīng)驗證的伴隨診斷來篩選最適合接受藥物治療的患者，從而提高患者受益，減輕患者負擔。除此之外，基于NGS的ctDNA檢測EGFR突變在肺癌靶向治療和后期動態(tài)監(jiān)測的臨床試驗數(shù)據(jù)漸趨成熟，也期望能夠早日應用于臨床。”