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Aplelisib治療激素受體陽性 晚期乳腺癌

摘要:2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突變檢測(cè),1173例患者可獲得準(zhǔn)確結(jié)果。最終共有572例患者接受隨機(jī)分組,341例患者攜帶PIK3CA突變,其中169例患者接受alpelisib聯(lián)合氟維司群治療,172例患者接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。

研究背景

乳腺癌患者中70%為激素受體陽性(HR+),人體表皮生長因子受體2陰性(HER2-),其中約40%會(huì)發(fā)生PIK3CA基因突變,而PIK3CA突變會(huì)誘發(fā)PI3K的催化亞基α(p110α)發(fā)生超活化,從而增加細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。對(duì)于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,無論是否聯(lián)合CDK4/6抑制劑,內(nèi)分泌治療均是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而,內(nèi)分泌治療的獲得性耐藥仍然是臨床中的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

Alpelisib(BYL719),是一種口服的小分子α特異性PI3K抑制劑,可選擇性地抑制p110α,抑制強(qiáng)度約是其它亞型的50倍。在臨床前的腫瘤模型以及晚期實(shí)體腫瘤患者的I期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí),PIK3CA突變的腫瘤對(duì)alpelisib敏感。在PIK3CA突變、ER+的異種移植模型中,alpelisib聯(lián)合氟維司群與分別單獨(dú)使用相比具有協(xié)同抗腫瘤活性。

在1b期試驗(yàn)中,alpelisib聯(lián)合氟維司群可以使29%PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者出現(xiàn)完全或部分應(yīng)答,未發(fā)生PIK3CA突變的患者則無應(yīng)答或僅有部分應(yīng)答。Alpelisib最常見的3級(jí)或4級(jí)不良事件是高血糖和斑丘疹。Ⅲ期臨床研究SOLAR-1(Alpelisib在乳腺癌的臨床研究1)主要評(píng)估α特異性PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群在HR+/HER2-,既往接受內(nèi)分泌治療的晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究方法

SOLAR-1是一項(xiàng)全球性的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),入組患者來自全球34個(gè)城市198個(gè)中心,根據(jù)是否攜帶PIK3CA突變分為兩組,按照1:1隨機(jī)接受alpelisib(300mg)+氟維司群(第一個(gè)周期的第1天和第15天,以及隨后的28天周期的第1天,肌肉注射500mg)或安慰劑+氟維司群的治療。每組隊(duì)列中,根據(jù)患者是否有肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移或既往是否接受CDK4/6抑制劑進(jìn)行分層。

患者停藥的指征包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展,出現(xiàn)不可耐受的毒副作用,要求退出試驗(yàn),失訪或者死亡。出現(xiàn)不能耐受的毒副作用時(shí)alpelisib允許減量(每日劑量300mg減量至250mg再到200mg)。不允許氟維司群減量,停用alpelisib或安慰劑的患者可以繼續(xù)使用氟維司群。

入組標(biāo)準(zhǔn):HR+/HER2-絕經(jīng)后女性或男性晚期乳腺癌患者,在新輔助或輔助或者疾病出現(xiàn)進(jìn)展后正在使用或曾經(jīng)使用過芳香酶抑制劑,研究者判定可以繼續(xù)應(yīng)用內(nèi)分泌治療。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn),患者至少有1處可測(cè)量病灶或至少1處溶骨性病變,ECOG評(píng)分0或1分,器官及骨髓功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受過卵巢放射治療或使用促黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑誘導(dǎo)卵巢抑制的絕經(jīng)后患者;疾病出現(xiàn)進(jìn)展后接受過化療;接受過氟維司群治療;接受過PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療;炎性乳腺癌;不可控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;隨機(jī)化之前3年內(nèi)并發(fā)其它癌癥(基底細(xì)胞癌或鱗狀細(xì)胞癌、非黑色素瘤性皮膚癌或?qū)m頸癌得到充分治療的除外);1型糖尿病或不可控制的2型糖尿病或目前存在肺炎的患者。

主要研究終點(diǎn)為攜帶PIK3CA突變患者的無進(jìn)展生存期(PFS)。關(guān)鍵的次要研究終點(diǎn)為PIK3CA突變患者的總生存期。其它的次要終點(diǎn)包括不攜帶PIK3CA突變患者的PFS以及總生存期,根據(jù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平判定的PFS(但在本研究結(jié)果中未報(bào)道),總體緩解率,臨床獲益率以及安全性。

隨訪:隨機(jī)前4周進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估(CT或MRI),開始治療后的18個(gè)月內(nèi)每8周評(píng)估一次,之后每12周評(píng)估一次直至疾病進(jìn)展或因?yàn)槿魏卧蛲顺?。篩查時(shí)需進(jìn)行生命體征、血液學(xué)以及生化檢測(cè),第一個(gè)8周內(nèi)每2周隨訪一次,之后每4周隨訪一次。持續(xù)記錄不良事件,直到最后一次試驗(yàn)治療后的30天。

研究結(jié)果

2015年7月26日—2017年7月21日,共有1244名患者接受PIK3CA突變檢測(cè),1173例患者可獲得準(zhǔn)確結(jié)果。最終共有572例患者接受隨機(jī)分組,341例患者攜帶PIK3CA突變,其中169例患者接受alpelisib聯(lián)合氟維司群治療,172例患者接受安慰劑聯(lián)合氟維司群治療。

在攜帶PIK3CA突變隊(duì)列中,兩組患者基線特征均衡(表1)?;颊叩闹形荒挲g63歲,170例(49.9%)患者發(fā)生肺或肝轉(zhuǎn)移,77例(22.6%)患者僅有骨轉(zhuǎn)移,20例(5.9%)患者既往接受過CDK4/6抑制劑的治療。不攜帶PIK3CA突變隊(duì)列中的患者中的隨機(jī)分組特征見表1。

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