這是一篇在細(xì)胞學(xué)雜志發(fā)布的綜述，比較系統(tǒng)地闡釋了腫瘤這一種疾病的特點(diǎn)。腫瘤異于正常細(xì)胞的十大特征。首先是持續(xù)增殖的能力，不像是正常細(xì)胞知道什么時候停止分裂增殖，癌細(xì)胞是沒有停止這一回事的。腫瘤還有抑制免疫系統(tǒng)攻擊它的能力，它需要告訴免疫系統(tǒng)，我是自己人，不要打我。腫瘤的基因組不穩(wěn)定性是指腫瘤經(jīng)常隨機(jī)地產(chǎn)生一些突變，這些突變腫瘤也不知道有什么用，但是如果這些突變多了，就恰好趕上一個可以幫助它逃避免疫監(jiān)控、轉(zhuǎn)移的突變。此外，腫瘤還有能量代謝異常的特點(diǎn)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞持續(xù)的增殖需要大量的葡萄糖等，所以再PETCT上看，可以看到腫瘤的地方是一個持續(xù)的發(fā)光點(diǎn)。

腫瘤是一類疾病，而且有這十大特點(diǎn)，最主要的就是隨機(jī)產(chǎn)生基因突變的能力。所以腫瘤細(xì)胞是動的，不是靜止的，這也就是為何一年、兩年之前的組織樣本不再適合做基因檢測的根本原因。左邊的是一個肺癌患者的基因突變情況，最開始是與吸煙相關(guān)的抑癌基因TP53發(fā)生了失活突變，導(dǎo)致一個腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生，后面又出現(xiàn)了EGFR基因的突變，產(chǎn)生了第一類子代腫瘤細(xì)胞群。后面則出現(xiàn)了PTEN基因的失活突變，出現(xiàn)了第二類子代腫瘤細(xì)胞群，這么樣演化下去，最后患者出現(xiàn)癥狀時，實(shí)際腫瘤應(yīng)該包含很多類的細(xì)胞群。右邊的這個圖示是一個腦膠質(zhì)瘤在替莫唑胺的治療下，基因突變的發(fā)生發(fā)展情況。在替莫唑胺的藥物選擇壓力下，產(chǎn)生了兩個分別獨(dú)立的基因突變，分別是CDKN2A，MTOR，產(chǎn)生了兩類耐藥的癌細(xì)胞亞克隆。

耐藥性的基本原則

藥物與食物一樣，進(jìn)入人體內(nèi)之后，主要 經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個步驟，藥物的療效是分布到體內(nèi)各處之后，進(jìn)入細(xì)胞后被催化成為活性的效應(yīng)分子，通過抑制酶的靶點(diǎn)，干擾腫瘤細(xì)胞的分裂和增值，繼而引起細(xì)胞的損傷和凋亡。很多癌細(xì)胞也逐漸進(jìn)化出各種機(jī)制逃避藥物的治療環(huán)節(jié)，以達(dá)到生存的目的。

腫瘤對藥物的耐藥機(jī)制分為以下幾種。如果按照藥物響應(yīng)性劃分，可分為兩大類，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對藥物自始至終均無反應(yīng)；獲得性耐藥是指治療初期患者對靶向治療響應(yīng)良好，后期因更多的基因突變響應(yīng)性降低。如果根據(jù)腫瘤對靶向治療的耐藥機(jī)制可將耐藥劃為三大類。第一類通路冗余：在靶向治療時，信號通路仍可以保持激活狀態(tài)。

藥物阻斷了一條通路，可是由于通路冗余，腫瘤細(xì)胞仍可通過其他通路不斷生長；第二類規(guī)避通路：在信號通路被靶向治療阻斷后，細(xì)胞可以開啟另一條替代性信號通路。腫瘤生長的信號通路被藥物阻斷后，經(jīng)過進(jìn)一步基因突變腫瘤細(xì)胞開啟一條新的通路從而使自身不斷生長；第三類通路再激活：在信號通路被抑制性治療阻斷后，細(xì)胞可以通過下游受體突變，將信號通路再次激活。如圖3所示，但通路被藥物阻斷后，腫瘤細(xì)胞可以跳過上游受體，通過下游受體的基因突變而繼續(xù)生長。

非穩(wěn)定的、不可傳代的耐藥性

如果耐藥了，是否之前的藥物再也不能用了，不是這樣的。對腫瘤細(xì)胞而言，耐藥是有成本的，所以如果移走了藥物的選擇壓力，也就是停止了藥物，那么耐藥的突變基因很可能會被丟棄。也就是耐藥基因并不是穩(wěn)定地一代又一代地傳遞下去。目前很多治療措施是，使用一個藥物，一直吃到耐藥，不管是靶向或者化療都是如此，然后換其他的藥物。其實(shí)研究表明，在藥物治療的過程中，穿插其他治療策略，或者空窗一段時間，之前耐藥的靶向藥物，可以重新復(fù)敏。在民間，大家很多聽說過憨豆精神的輪換靶向藥物策略，也就是他在EGFR靶點(diǎn)、VEGFR靶點(diǎn)都是陽性的，而且這兩個靶點(diǎn)涉及到兩種相對獨(dú)立的信號通路，所以他可以使用四種藥物輪換，這是有科學(xué)依據(jù)的，但是實(shí)際上，如果患者要仿照他的這種治療措施，一定要明確自己的分子分型，如果沒有EGFR陽性，VEGFR陽性，那樣輪換靶向藥物還是有很大危險的。而且即便是患者有兩個靶點(diǎn)陽性，也需要看這兩個靶點(diǎn)是否處于相對獨(dú)立的信號通路上，或者說是否可能屬于兩類不同的腫瘤細(xì)胞亞克隆，否則就不能符合輪換靶向輪換的邏輯。