Nature：解析乳腺癌的異質(zhì)性

2018-08-08 來(lái)源：腫瘤免疫細(xì)胞治療資訊標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：乳腺上皮干細(xì)胞可以分化為構(gòu)成乳腺上皮組織的管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞，人們認(rèn)為通過(guò)過(guò)表達(dá)Wnt1基因誘導(dǎo)的乳腺腫瘤就起源于這類細(xì)胞。因此這些腫瘤起始細(xì)胞可以生成由具有基底或管腔特征的癌細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。

對(duì)人類癌癥基因組進(jìn)行測(cè)序的結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞之間存在高度的遺傳異質(zhì)性。在大多數(shù)情況下，人們認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)是由最“晚期”的癌細(xì)胞亞群所驅(qū)動(dòng)——它們攜帶著最高數(shù)量的癌癥驅(qū)動(dòng)突變。

然而，許多的變異只以低頻率存在表明腫瘤包含有多個(gè)亞克隆，目前對(duì)于這些亞克隆的關(guān)聯(lián)性仍未充分理解。

發(fā)表在4月2日《自然》（Nature）雜志上的一篇新論文中，來(lái)自賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員為某些形式的瘤內(nèi)異質(zhì)性提供了一種可能的解釋，他們描述了小鼠乳腺腫瘤中一種合作性的細(xì)胞相互作用，而存在兩種類型的克隆是腫瘤生長(zhǎng)的必要條件。

乳腺上皮干細(xì)胞可以分化為構(gòu)成乳腺上皮組織的管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞，人們認(rèn)為通過(guò)過(guò)表達(dá)Wnt1基因誘導(dǎo)的乳腺腫瘤就起源于這類細(xì)胞。因此這些腫瘤起始細(xì)胞可以生成由具有基底或管腔特征的癌細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤。

過(guò)去的研究確定，是兩種細(xì)胞類型之間的旁分泌互作即信號(hào)分子介導(dǎo)的短距離相互作用維持了兩種譜系共同存在。這是因?yàn)橹挥泄芮患?xì)胞生成Wnt1，而基底細(xì)胞依賴于這一信號(hào)蛋白來(lái)進(jìn)行增殖。1987年，第一個(gè)關(guān)于Wnt1誘導(dǎo)乳腺腫瘤的研究報(bào)告指出，許多腫瘤包含一個(gè)以上的克隆，但卻沒(méi)有人研究這種異質(zhì)性的基礎(chǔ)機(jī)制。

現(xiàn)在，來(lái)自賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的AllisonS.Cleary等發(fā)現(xiàn)，在一組Wnt1誘導(dǎo)的乳腺腫瘤中基底細(xì)胞的Hras基因包含一種有力的癌癥驅(qū)動(dòng)突變，而在癌性管腔細(xì)胞中未檢測(cè)到這種突變。這表明腫瘤中這兩種分化譜系代表了不同的腫瘤克隆。兩種譜系限制性的克隆是腫瘤形成的必要條件，因?yàn)楫?dāng)將任何一種移植到繼發(fā)性受體小鼠體內(nèi)時(shí)它們都不能夠自身生成腫瘤，而組合移植兩種細(xì)胞類型則具有高致瘤性。

為了進(jìn)一步研究這種克隆間的協(xié)作，作者們利用了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，小鼠體內(nèi)的Wnt1表達(dá)由一種基因啟動(dòng)子調(diào)控，而小分子多西環(huán)素是該啟動(dòng)子活化的必要條件。在這一模型中，腫瘤在多西環(huán)素停藥后消退。將來(lái)自這些可誘導(dǎo)腫瘤的細(xì)胞移植到野生型或Wnt1持續(xù)表達(dá)的小鼠乳腺脂肪墊中，在多西環(huán)素存在的情況下均導(dǎo)致了腫瘤生成。

然而，在多西環(huán)素停藥后兩種受體小鼠品系的移植腫瘤則表現(xiàn)出了差異。野生型動(dòng)物體內(nèi)的腫瘤完全消退。而持續(xù)表達(dá)Wnt1的小鼠體內(nèi)腫瘤只有部分消退，并且在最初的消退之后發(fā)生了快速的腫瘤再生長(zhǎng)，盡管沒(méi)有繼續(xù)給予多西環(huán)素。

最令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在這些復(fù)發(fā)性的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了大量來(lái)自受體小鼠的Wnt1轉(zhuǎn)基因表達(dá)管腔細(xì)胞，表明腫瘤管腔細(xì)胞喪失Wnt表達(dá)留下的空位被招募的表達(dá)Wnt的野生型管腔細(xì)胞所填補(bǔ)。與親代腫瘤一樣，Hras突變基底細(xì)胞和Hras野生型管腔細(xì)胞是高效維持腫瘤的必要條件。

新研究提供了令人信服的證據(jù)證實(shí)，基底和管腔克隆之間存在協(xié)作，并且是Wnt1驅(qū)動(dòng)腫瘤中兩種細(xì)胞類型的必要條件。

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