“免疫治療取得成功的一個(gè)主要障礙就是，腫瘤能夠阻止免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能來(lái)對(duì)抗它。免疫細(xì)胞在那里，但卻像一支解除了武裝的軍隊(duì)，它們除了四處閑蕩，什么也做不了。而采用一種去甲基化藥物可以逆轉(zhuǎn)沉默這些病毒防御基因的表觀遺傳過(guò)程，使得免疫治療能夠更有效地發(fā)揮作用殺死癌細(xì)胞。”——StephenBaylin博士

模擬病毒感染讓免疫系統(tǒng)“看見(jiàn)”癌細(xì)胞

8月27日，發(fā)表于國(guó)際雜志Cell上的一篇研究論文中，來(lái)自瑪嘉烈公主癌癥中心（PrincessMargaretCancerCentre）等處的研究人員通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌干細(xì)胞進(jìn)行靶向研究闡明了一種模擬病毒的新機(jī)制，這或可潛在誘發(fā)免疫反應(yīng)來(lái)抵御類似于感染引發(fā)的癌癥。

研究者DeCarvalho說(shuō)道，通過(guò)模擬病毒感染或許就可以誘騙機(jī)體免疫系統(tǒng)“看見(jiàn)”癌細(xì)胞，并且將癌細(xì)胞視作感染，進(jìn)而就可以幫助清除癌細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，病毒的這種模仿或許就可以提供一種可行的抗腫瘤策略；當(dāng)前結(jié)直腸癌大約在50%的患者機(jī)體中都會(huì)復(fù)發(fā)，而且是三大癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。

在臨床前實(shí)驗(yàn)中，研究者對(duì)人類的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行了復(fù)制，并且利用生物信息學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，低劑量的化療藥物地西他濱可以通過(guò)誘導(dǎo)病毒模仿來(lái)靶向作用癌癥干細(xì)胞。地西他濱是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療骨髓增生異常綜合征及白血病的藥物，而且該藥物在臨床中還可以用于治療多種類型的實(shí)體瘤，比如結(jié)直腸癌等，研究者表示，該藥物可以激活一種識(shí)別病毒的通路。

本文研究中研究者發(fā)現(xiàn)了一種開啟結(jié)直腸癌干細(xì)胞抗病毒反應(yīng)的開關(guān)，而且研究者還指出，藥物地西他濱可以誘導(dǎo)一種抗病毒反應(yīng)，這種反應(yīng)具有高度的免疫原性，或許可以被用于結(jié)合其它制劑來(lái)進(jìn)行免疫療法，即通過(guò)增強(qiáng)個(gè)體機(jī)體抵御疾病的天然防御能力來(lái)提供強(qiáng)大的個(gè)體化療法，下一步研究者將開啟臨床試驗(yàn)來(lái)尋找是否靶向作用結(jié)直腸癌干細(xì)胞可以提供一種持久的治療效力。

病毒警報(bào)機(jī)制阻斷癌癥

國(guó)外的研究人員利用人類腫瘤細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)找到一種方法來(lái)觸發(fā)免疫系統(tǒng)的一種“病毒警報(bào)”，這可激發(fā)癌癥患者對(duì)免疫治療藥物的反應(yīng)。一種越來(lái)越有前途的癌癥研究的焦點(diǎn)，藥物是為了解除癌癥細(xì)胞避免檢測(cè)和破壞免疫系統(tǒng)的能力。

該內(nèi)容發(fā)表在8月27日的Cell《細(xì)胞》雜志上，JohnsHopkins領(lǐng)導(dǎo)的研究小組說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)核心基因組與病毒防御預(yù)警系統(tǒng)相關(guān)，并且對(duì)脫甲基藥物5-氮胞苷易感，用相關(guān)的化學(xué)方法通過(guò)這一過(guò)程改變它們操控的能力被稱為脫甲基作用。

眾所周知腫瘤吸納細(xì)胞基因沉默系統(tǒng)，該系統(tǒng)添加微小的甲基團(tuán)到基因區(qū)，從而關(guān)閉受影響的基因功能。這種“表觀遺傳學(xué)”控制通常發(fā)生在許多基因中，包括那些包含先前暴露到病毒的殘余DNA。當(dāng)移除這些表觀遺傳控制的基因時(shí)，那么病毒裝載的基因序列被激活并觸發(fā)警報(bào)免疫系統(tǒng)，警告病毒已經(jīng)入侵。

“免疫療法成功的主要障礙是腫瘤阻止免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的作用，”醫(yī)學(xué)博士StephenBaylin說(shuō)，“免疫細(xì)胞像一個(gè)手無(wú)寸鐵的軍隊(duì)，它們閑蕩，無(wú)所事事。然而，某些表觀遺傳過(guò)程，這種病毒防御基因在腫瘤細(xì)胞用脫甲基藥物可以扭轉(zhuǎn)，使免疫療法更有效地殺死癌細(xì)胞。”

這項(xiàng)研究中，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的人類卵巢、結(jié)腸及皮膚癌細(xì)胞系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在所有癌細(xì)胞系中，當(dāng)將細(xì)胞暴露于5-氮胞苷中時(shí)病毒的防御通路就會(huì)開啟，一旦通路開啟腫瘤細(xì)胞就會(huì)釋放名為干擾素的信號(hào)蛋白，進(jìn)而喚醒免疫系統(tǒng)中的其它抗癌細(xì)胞。隨后研究人員描繪了病毒防御機(jī)制的基因特性，在多個(gè)可以獲得的腫瘤樣本中，研究者就可以利用基因特性來(lái)區(qū)分高表達(dá)和低表達(dá)的腫瘤樣本，而高表達(dá)的腫瘤樣本或許會(huì)對(duì)在不添加5-氮胞苷的情況下會(huì)對(duì)特定的免疫化療藥物產(chǎn)生反應(yīng)，而低表達(dá)的腫瘤樣本則需要表觀遺傳藥物來(lái)增強(qiáng)免疫療法的反應(yīng)。

通過(guò)尋找通路表達(dá)及免疫化療藥物反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，科學(xué)家們重點(diǎn)對(duì)來(lái)自21名黑色素瘤患者機(jī)體腫瘤細(xì)胞中的病毒防御通路的表達(dá)水平進(jìn)行研究，這些患者均采用免疫療法進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對(duì)易普利姆瑪反應(yīng)較好的8名患者中有7名患者機(jī)體的細(xì)胞中均出現(xiàn)了高表達(dá)水平的通路，而另外12名病人由于對(duì)易普利姆瑪反應(yīng)有效，因此其機(jī)體的細(xì)胞病毒防御通路的表達(dá)水平較低。

最后研究者KatherineChiappinelli指出，利用5-氮胞苷的療法可以激活腫瘤細(xì)胞中的干擾素信號(hào)，在進(jìn)行檢查點(diǎn)封鎖免疫療法后，患者機(jī)體的免疫細(xì)胞就會(huì)增加對(duì)癌癥的抵御能力。研究者提醒在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，需要分析病毒防御通路的警醒策略是否有效，如果這種策略存在治療潛力，后期研究者或?qū)⒗闷錇榛A(chǔ)來(lái)開發(fā)新型的抗癌療法。